基于藥物短缺問題的醫藥產業結構調整路徑研究

王廣平， 石晟怡， 丁 靜

(1. 上海市食品藥品安全研究中心， 上海 200233； 2. 中國藥科大學， 南京 210009； 3. 浙江醫藥高等專科學校， 浙江 寧波 315100)

當前全球普遍發生著不同藥物的短缺、壟斷等現象，影響到臨床合理用藥和藥品供應保障。我國藥物短缺多為階段性和局部性短缺現象，對此我國藥品監管部門啟動了臨床急需、市場短缺的藥物納入優先審評審批的范圍，以及成立“藥聯體”實施定點生產等政策措施。藥物短缺作為生產經營信息變量之一，可以用來檢驗資源配置效率。中共十九大報告指出我國經濟處于“高質量發展階段”，需“轉變發展方式、優化經濟結構”。建立基于藥物短缺問題的合理解決方案，調整我國醫藥產業結構和優化升級，將有效促進醫藥制造業高質量發展和保障臨床用藥供應保障。

1 藥物短缺概念與成因

1.1 藥物短缺的概念

藥物短缺是指臨床必需、用量小、市場供應不穩定、易臨床短缺藥品。藥品短缺現象是伴隨藥物可及性的概念，即藥物可獲得性差?！抖倘彼幤泛驮纤幗洜I者價格行為指南》(國家發改委2017年第20號)，將短缺藥品的價格壟斷行為，分為橫向價格壟斷和縱向價格壟斷2種方式。有學者對藥物短缺定義提出了總量短缺和結構性短缺，數量短缺和質量短缺等分類方式[1]。近年來，多家研究機構對國內藥物短缺現象進行調研和分析，2018年基本藥物一致性評價中158個品種存在藥物短缺現象[2-5]。

我國藥物短缺現象更多發生在國家基本藥物品種中，即藥物短缺=基本藥物+可獲得性差，是多和兒童用藥、罕用藥相并列的概念。再者，由于我國具有傳統中醫藥和西藥(現代醫藥)的醫學理論體系，中醫藥具有“簡便廉驗”優勢；因而，我國藥物短缺的概念與國外有所不同，表現出的問題現象也有所不同。我國藥物短缺的概念，從2008年的“廉價短缺藥品”[6]，到2014年的“低價藥品”、再到2017年的“短缺藥品和原料藥”和2018年的“小品種藥(短缺藥)”，顯示了藥品短缺概念變遷過程。

1.2 藥物短缺現象的成因

20世紀90年代以來，我國已經由資本和商品的“雙短缺”，轉向為資本和商品的“雙過剩”[7]。但是短缺現象仍存在，一方面由于配置低效、技術低效和勞動力低效，導致了生產低效；另一方面，產業結構不合理、劣質產品、積壓產品等無效供給占相當比例，從而形成短缺[8]。

藥品短缺是全球性挑戰，據WHO秘書處2016年報告稱，世界多數地區越來越頻繁地面臨藥物短缺[9-10]。美國藥品短缺在很大程度上是由政策、監管策略、非連續性生產方式引起的[11]。我國目前的藥物短缺問題，一方面是環保、GMP改造等技術結構調整所引起的，另一方面是招標采購、兩票制(從藥廠到經銷商和經銷商到醫院的開2次發票)、基藥一致性評價等政策致使企業營銷和管理成本增加，對于用量少品種，有的企業主動放棄生產或銷售，產生結構性、制度性的藥物短缺現象[12](見表1)。

表1 國內外藥物短缺原因的對比情況

1.3 結構性、制度性的藥物短缺特征

我國藥物短缺現象呈現出區域性、結構性、制度性的特點。據國家藥品監督管理局統計數據顯示[13]，2009～2017年醫藥制造業處于營業狀況的企業數量呈平穩上升趨勢，而且是上游的中藥飲片、化學原料藥企業數量增長快于中成藥和化學制劑的速度(見圖1)；2009年新醫改和2015年仿制藥一致性評價政策的約束性制度，2010和2015年中藥飲片企業開業數量呈現跳躍式的增長，2015年中成藥開業數量也呈現快速增長現象(見圖2)。醫藥制造業的原料藥和制劑(中成藥)的“價格雙軌制”特征，與兩票制、仿制藥一致性再評價、集中采購政策，以及區域發展不平衡[13]等制度條件，致使上游子行業的組織結構變遷速度與下游子行業不同步，臨床必需、用量小、市場供應短缺藥品呈現出區域性、結構性、制度性特征。

圖1 2009-2017年中國醫藥制造業營業狀態單位數量

圖2 1996-2017年中國醫藥制造業的開業(成立)法人單位數量

2 醫藥衛生體制改革進程與制度性藥物短缺

2.1 藥物短缺與供給側結構性改革

供給側結構性改革，旨在提高供給質量、推進結構調整、適應性和靈活性、提高全要素生產率。藥物短缺現象，是醫藥衛生體制改革進程中不可避免的，也是醫藥制造業供給側結構性改革進程中資源配置的信號[14]?；谒幬锒倘钡墓┙o側結構性改革，一方面發揮市場在資源配置中的決定作用”與營造良好營商環境，另一方面依據《反壟斷法》和《短缺藥品和原料藥經營者價格行為指南》對短缺藥物壟斷行為進行打擊，推進“藥聯體”新業態的組織結構調整和加快政府組織職能轉變，解決醫藥產業發展不平衡不充分所帶來的藥物短缺問題。2019年《國家組織藥品集中采購和使用試點方案》，即“4+7帶量采購”，極大推進了原料藥制劑縱向一體化、優勢企業獲得市場競爭力。

2.2 藥物短缺與政府組織結構調整

藥物短缺問題的解決，是全球醫藥制造業的“無形之手”與“有形之后”相協調的結果。伴隨著藥品行政管理體制改革和政府職能轉變，例如審評審批、MAH(marketing authorization holder)制度改革、仿制藥質量提升計劃等，在此基礎上需要重新認識和調整政府與企業組織間的關系。中共十八大和十九大以來的“放管服”和“黨政軍群”改革政策，促進政府機構的職能優化、協同高效。歐美國家強化政府監管績效提升策略，2015年英國MHRA(Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency)實施《藥品監管效能提高計劃》，借助第三方資源減輕監管部門的工作負擔。2003年以來，歐盟《創新藥物計劃》利用利益相關團體的聯合力量、解決新藥開發過程中的壁壘問題。2016年美國《21世紀藥物法案》，對未來10年醫藥領域的NIH(National Institutes of Health)、HHS(衛生及公眾服務部)等組織給予醫療創新、疾病治療和大健康發展的資助。

《短缺藥品和原料藥經營者價格行為指南》提出“縱向價格壟斷和橫向價格壟斷”造成藥物短缺的兩種行為，折射出小品種藥(短缺藥)存在著“價格暴漲”和“藥物短缺”潛在問題。2018年《關于組織開展小品種藥(短缺藥)集中生產基地建設的通知》，提到“小品種藥(短缺藥)市場用量小、企業生產動力不足”，利用政府的宏觀調控職能，組建“藥聯體”解決小品種藥(短缺藥)的“市場失靈”現象。

2.3 藥物短缺與仿制藥一致性評價

由于2010年版GMP認證、環保壓力和經濟發展大環境帶來的的成本增加，尤其是仿制藥質量一致性評價帶來的成本增加，我國醫藥行業一方面出現合同研究組織(clinical research organization，CRO)成本暴漲，存在批號和品種博弈取舍問題；另一方面出現了為了快速通過一致性評價，選用進口原輔料的生產高成本“陷阱”問題。仿制藥質量和療效一致性評價工程的推行，增加了國家基本藥物短缺現象的可能性[5]。2017年《國務院辦公廳關于進一步改革完善藥品生產流通使用政策的若干意見》提出“健全短缺藥品、低價藥品監測預警和分級應對機制”，并建立完善“信息采集、報送、分析、會商”等制度。對于國內基藥生產企業來講，需要綜合各方面因素進行科學決策，諸如生物等效性(BE)、資金投入，與零差率銷售、雙信封招標、市場獲利情況等政策束，研判基本藥物一致性評價工程對于企業決策的可行性，諸因素的相互疊加有可能導致藥物短缺現象，需要加快推進醫藥產業結構調整進程。

2.4 藥物短缺與流通領域“兩票制”

2016年12月，《關于在公立醫療機構藥品采購中推行 “兩票制”的實施意見(試行)》，旨在規范流通秩序、降低虛高藥價?！皟善敝啤睂嵤┲?，醫藥企業稅務負擔加大，一些低價藥品可能會因為稅務成本及其他成本的增加，使得利潤進一步壓縮，導致這部分品種的生存空間和競爭優勢被逐步削減，甚至可能會退出市場。尤其是小品種藥臨床用量極少，“兩票制”下的代理環節被壓縮，企業需要為小品種藥參與以省為單位集中采購，營銷費用遠大于利潤，導致部分低價藥、常用藥出現區域性供應短缺。實施“兩票制”政策，生產、流通企業、公立醫院均要改變原有的業務模式，即企業組織結構調整和轉型升級仍需要一定的時間。

3 國內外藥物短缺問題解決的制度設計

3.1 國外藥物短缺現象的政府解決方案

近幾年，美國、歐洲和澳洲等國家也面臨某些藥物短缺的困境，一是源于原料不足、生產供應問題，二是集中于少數幾家，存在停產或減產的問題，三是小品種利潤少，激勵不到位[15-21]。2015年4月，美國FDA推出首款移動終端(App)，用來加速社會公眾獲得藥物短缺的相關信息；2019財年預算中FDA增加監管投入，改進產品質量，有助于降低藥品價格，避免藥物短缺。澳大利亞議會通過《治療藥品修正案》，規定將于2019年1月1日起強制報告藥品短缺情況。

藥物短缺現象解決措施上，2017年6月FDA通過《聯邦公報》指出“縮短生產時間、提高生產效率、更加靈活的檢測和控制，從而降低生產失敗的可能性，并有助于預防藥物短缺”；2018年實施“新檢查方案項目”(NIPP)，有助于盡早發現因潛在風險的藥品生產問題或可能導致藥品短缺的問題。歐洲藥品管理局(EMA)發布2018年GMP/GDP檢查工作計劃，提出“鼓勵行業應用基于風險的方法來防止藥品短缺”。

3.2 國內藥物短缺的解決方案

美國FDA短缺藥物的解決方案包括連續生產指南、增加監管投入和移動APP等。我國藥物短缺更多是因招標價格過低、原料藥短缺等因素導致的短缺；其中，原料藥短缺的問題又涉及環保評估導致生產企業停產、原料藥價格壟斷、一次性進口原料藥的風險防控等問題。針對藥物短缺的市場失靈現象，2008年以來國家和地方政府出臺多項指導性政策[22]，以及設計藥物短缺集中生產的“藥聯體”新業態。藥物短缺的信息收集硬件解決方案方面，“一種藥房藥物短缺自動提醒裝置”實用新型和“一種醫院藥房藥物短缺自動提醒儲藥柜”發明專利產品已經上市，以通過AI(人工智能)方式解決藥物短缺問題。同時，國家提倡揮中醫藥傳統診療“簡便廉驗”優勢，以及中醫診所備案管理的政策，多項政策協同將有效緩解或解決國內藥物短缺現象。

4 基于藥物短缺的醫藥產業結構調整實證分析

4.1 短缺藥產業結構調整研究進展

藥物短缺解決方案和實證研究方面，國內學者劉寶[23]認為降價政策使藥物短缺有擴大化趨勢，提出應為廉價基本藥物的生產和供應提供制度保障。茅寧瑩等[24]將藥品短缺分為成本性、價格性和數量性的短缺，提出保障藥品合理價格。趙慧[25]提出構建用藥信息平臺、開拓國際市場和貯備機制等。于曉雯等[5]建議集中化生產來降低生產成本和藥價，同時大型流通企業跨區域經營等。在藥物短缺問題的產業結構調整路徑方面，羅丞等[26]認為產業結構的狀態及其變化決定著經濟增長的速度和質量；余萌等[27]認為產業結構調整和優化，需要產業層次和技術層次的提升；王廣平等[28]對醫藥產業所有制結構和產品調整路徑進行分析，提出了國有企業市場引領作用、產品結構調整與新醫改政策相協調等調整方案。

4.2 模型的設計

藥物短缺問題影響著醫藥產業結構調整的路徑和方向?；谥兴幒突瘜W藥的具有不同的上游產業特點，以及“價格雙軌制”的不同市場約束機制等事實，醫藥產業結構調整的路徑選擇，將增進藥物短缺現象的實質性問題解決。企業數量反映了醫藥產業市場集中度，從業人員數量反映了產業集約化程度，出口交貨值反映了國際市場競爭力強度，管理費用呈現出企業生產經營管理水平，財務費用反映了醫藥子行業的發展基礎，因而諸因素是影響醫藥產業結構調整的主要因素。為分析不同行業各因素對因變量主營業務收入的影響，可采用面板模型，在面板模型的選擇上，有變系數模型、變截距模型及截距和系數均不變的模型3種模型可選擇，分別用式1，式2，式3表示。式中：C為系數向量，X為自變量向量，t為時間序列，i為子行業，u為隨機擾動項。

Yit=C0i+aiXit+uit

i=1,2,…,nt=1,…,T

(1)

Yit=C0i+aXit+uit

i=1,2,…,nt=1,…,T

(2)

Yit=C0+aXit+uit

i=1,2,…,nt=1,…,T

(3)

到底應該選擇哪一種模型，首先需計算出模型1、2、3的殘差平方和，分別用S1、S2、S3表示、然后構建原假設H01:選擇模型3，截距和斜率都不變。構建F2統計量：

(4)

如果不能拒絕H01，則檢驗結束，選擇模型3。如果拒絕H01，要作進一步的檢驗，構建原假設H02:選擇模型2，截距不同，斜率相同?？蓸嫿‵1統計量進行判斷：

(5)

如果不能拒絕H02，則選擇變截距模型2，否則，如果拒絕H02，則選擇變系數模型1。在本研究中，以主營業務收入(Main)為因變量Y以構建panel data(面板數據)模型，以企業數量(Number)、從業人員數量(People)、出口交貨值 (Export)、管理費用(Manage)、財務費用(Finance)為自變量X，截面研究對象確定在化學原料藥(YL)、化學藥品制劑(ZJ)、中藥飲片(YP)和中成藥(CY)4個子行業，用2003-2016年器件的的14年時序數據，建立panel data模型進行定量分析。

通過計算，得出F2=33.76,分子和分母自由度分別為18和32，相應的1%的臨界值為1.06，故在1%的水平上拒絕H01,作進一步的檢驗，計算得到F1=10.91，分子和分母自由度分別為15和32，相應的1%的臨界值為1.04，又在1%的水平上拒絕H02，故最終應該選擇變系數模型進行分析，4個行業存在不同的影響系數。

4.3 假設的驗證

基于EViews7.0軟件采取固定效應變系數模型分析出口交貨值、管理費用等相關因素對企業主營業務收入的影響程度，以分析供應鏈上下游的影響程度。

實證結果顯示：中成藥和化學制劑業的企業數量對主營業務收入有顯著的負向影響，上游企業(化學原料藥和中藥飲片)無顯著影響；中成藥與化學制劑的從業人數對主營業務收入有顯著的正向影響；中成藥制造業出口交貨值有顯著的正向影響；4個醫藥子行業的管理費用有顯著性正向影響；中藥飲片的財務費用對主營業務收入有顯著正向影響。

5 結果與分析

通過對醫藥產業結構調整的相關要素對主營業務收入的回歸分析，結果顯示了與藥物短缺問題相關的上下游醫藥子行業產業結構調整的現狀、重點和路徑。其回歸結果見表2。

表2 醫藥產業主營業務收入對產業鏈相關結構因素的回歸結果

(1) 市場集中度仍有待于提高。中成藥和化學制劑的企業數量與主營業務收入呈顯著性負相關，即減少企業數量將提升醫藥產量；上游的中藥飲片和化學原料藥的企業數量無相關性，顯示了企業工業產值受市場環境因素影響較大，實施產業供應鏈一體化或者上下游產業價格協調機制，將有助于緩解國內藥物短缺現象。

(2) 仍屬于粗放型增長方式。中成藥與化學制劑的從業人數與主營業務收入呈顯著性正相關，即醫藥經濟增長方式仍依賴于傳統生產要素稟賦投入。上游的中藥飲片加工和化學原料藥的從業人數無相關性，凸顯了上游行業仍沒有形成一種固定市場模式，需要加快上游產業的經濟發展方式轉變。

(3) 醫藥制造業有效的發展模式仍未形成。4個子行業的管理費用呈顯著性正相關，顯示了醫藥制造業需要較多比例的交易費用投入到企業管理上，加快產業結構調整和轉型升級將有助于藥物短缺現象的解決。中藥飲片的財務費用呈顯著性正相關，顯示了中藥飲片的高額利潤現象吸引了過多社會資本，需要強化上游中藥飲片的政府宏觀治理。

(4) 中成藥的出口交貨值與主營業務收入呈顯著性正相關，體現了中成藥具有獨特的文化優勢和國際醫藥市場競爭力，因而藥物短缺問題解決方案中需要引入中醫藥診療的傳統文化元素。

6 藥物短缺問題解決的醫藥產業結構調整路徑

6.1 基于醫聯體的用藥結構調整

城鎮居民醫療保險基金是醫藥產品結構調整的方向[29]，充分利用醫?；鸬暮暧^產業調控功能和發揮醫聯體臨床用藥結構調整作用，從藥品需求端解決藥物短缺現象?！蛾P于推進醫療聯合體建設和發展的指導意見》提出優質衛生資源“總量不足、結構不合理、分布不均衡”，需“提升醫療服務體系整體效能”；因而，利用“醫聯體”衛生服務新業態的協調機制，加大對藥物臨床使用的培訓，尤其是基層醫務人員，同時國家衛生管理部門或者行業協會不定期進行臨床用藥技術標準更新和升級，將轉變臨床用藥產品結構調整和實現用藥結構升級，解決基層醫療機構的藥物短缺問題。

6.2 政府引導與網絡信息搜集相結合

針對藥物短缺現象，《關于改革完善短缺藥品供應保障機制的實施意見》提出，建立短缺藥品供應保障分級聯動應對機制，實行短缺藥品供應保障分類精準施策?！蛾P于組織開展小品種藥(短缺藥)集中生產基地建設的通知》提出“藥聯體”組織結構框架，作為跨區域性的大型醫藥產業新業態，成為政府主導并組建的藥物短缺組織結構應對機制；因而，藥物短缺現象的監測端口從“使用端”前移到了“工業端”。同時，發揮政府“有形的手”與市場“無形的手”相結合機制，深度挖掘藥品零售銷售數據，發揮百度、搜狐和微信等信息收集引擎的大數據決策作用，通過網絡大數據的藥物短缺監測與預警[30]，與政府短缺藥品供應保障系統相結合，形成藥物短缺問題精準施策的社會共治局面。

6.3 藥物短缺的產業組織結構調整

當前，我國醫藥制造業的市場集中度不高、仍屬于粗放型生產方式，需要實施產業組織結構調整的藥物短缺解決路徑。2019年1月，國家工業和信息化部公布小品種藥(短缺藥)由“藥聯體”承擔，包括上藥集團、國藥集團和成都倍特藥業的3家不同所有制結構的醫藥企業。藥物短缺的“藥聯體”新業態，是跨區域、跨行業、跨所有制結構的政府宏觀引導組織形式，是政府監管費用轉變企業內部協調成本的一種管理創新理念。發揮國有醫藥企業的市場引領作用，形成短缺藥品保障供應的縱向和橫向聯合方式，防止藥物短缺現象中縱向和橫向的市場壟斷行為。同時，基于藥物短缺問題“醫聯體”和“藥聯體”組合或銜接方式，將是短缺藥品保障供應一種新路徑。

6.4 藥物短缺的產業技術結構調整

日本學者速水佑次郎等[31]認為要素稟賦的相對豐度不同會導致技術變遷的有效路徑的差異。2015年以來，我國仿制藥質量和療效一致性評價工程處于攻堅階段，醫藥制造業仍屬于傳統要素稟賦的生產模式，有必要加快技術改造進程和轉變發展方式。藥品連續生產是醫藥生產方式轉變和智能制造的集中體現。當前，國內醫藥企業普遍采取的是原料藥和制劑制造供應鏈相分離、制劑共線生產(非連續性生產)的傳統方式，需要推進仿制藥一致性再評價進程和落實主體責任，實施藥物短缺的產業技術結構調整路徑。因而，加快工藝變更審評審批制度改革、技術創新帶動技術改造和實現連續生產方式轉變等監管決策，是藥物短缺問題解決的醫藥技術結構調整有效路徑。

7 結 語

藥物短缺問題是世界多數地區面臨的挑戰。我國與歐美國家的藥物短缺原因有所不同，我國藥物短缺既有行業市場集中度低和粗放型生產方式的自身原因，也是深化醫改進程中的必然現象。因而，構建藥物短缺的上下游行業價格協調、網絡信息收集機制和加速國企混合所有制改革進程，進行醫聯體的產品結構調整和藥聯體的組織結構調整，有利于加快推進我國醫藥產業結構調整、轉型升級和高質量發展進程。