甘精胰島素聯合阿卡波糖對絕經期糖尿病患者糖脂代謝、空腹C肽、血管內皮功能及炎癥因子的影響

甘明珠

糖尿病是一種自身免疫性疾病，發病率較高，長期存在的高血糖會導致機體各器官出現慢性損害[1]。絕經期女性由于內分泌紊亂、雌激素水平分泌減少，導致絕經期女性患糖尿病的幾率大大增加，嚴重威脅患者的生活質量及生命健康[2-3]。目前，臨床上治療糖尿病主要以口服降糖藥物和注射胰島素為主，但治療不當易造成腎功能損害。因此，尋找一種有效控制血糖、促進胰島分泌功能恢復的治療方法尤為重要。現代臨床研究發現，甘精胰島素結合阿卡波糖對調節機體糖脂代謝、緩解糖尿病相關癥狀具有重要意義[4-5]。本文旨在探討甘精胰島素聯合阿卡波糖治療對絕經期糖尿病患者糖脂代謝、空腹C肽、血管內皮功能及炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年1月至2019年5月在海軍安慶醫院治療的絕經期糖尿病患者82例為研究對象，診斷參照美國糖尿病學會制定的《糖尿病醫學診療標準(2018年版)》[6]中關于絕經期糖尿病的診斷標準：空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或者隨機血糖≥11.1 mmol/L。按照隨機數字表法將全部患者分為觀察組和對照組，每組41例。觀察組患者年齡(66.31±4.18)歲，范圍51～78歲；病程(9.74±3.66)年，范圍5～16年。對照組患者年齡(69.03±5.27)歲，范圍53～82歲；病程(11.33±3.40)年，范圍7～18年。2組患者年齡、體質量指數、疾病類型等一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均獲得醫院倫理委員會審核且批準。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：(1)符合糖尿病臨床診斷標準；(2)絕經期女性；(3)獲得知情同意，簽訂知情同意書。排除標準：(1)非絕經期女性；(2)合并其他自身免疫性疾病及嚴重的心、肝、腎等功能障礙者；(3)過敏體質及精神異常者。

1.3 治療方法 2組患者均采用常規健康宣教、飲食干預及運動指導等對癥支持治療，在此基礎上，對照組給予阿卡波糖膠囊治療(生產廠家：四川綠葉制藥股份有限公司，國藥準字：H20020391 )，用法：口服，初始劑量50 mg/次，3次/d，逐漸加至100 mg/次；觀察組在對照組基礎上采用甘精胰島素注射液治療[生產廠家：賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準字：J20140052]，用法：皮下注射，初始劑量0.2 U/kg，睡前注射，1次/d。2組均連續治療3個月。

1.4 療效判定標準 療效判定根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[7]中相關標準。顯效：患者多飲、多食等癥狀明顯緩解，空腹血糖、餐后血糖水平恢復正常；有效：患者多飲、多食等癥狀較治療前緩解，空腹血糖、餐后血糖水平趨于正常；無效：患者相關癥狀體征未緩解，甚至加重；治療總有效率=顯效率+有效率。

1.5 觀察指標及測定方法 (1)觀察2組患者治療前后空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-prandial blood glucose, 2hPG)變化情況，方法：采用電子血糖測定儀對2組患者FPG、2hPG進行檢測。(2)觀察2組患者治療前后脂質代謝指標：血清總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(trighyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的變化情況，方法：分別于治療前、后采集患者靜脈血5 ml，采用離心機(生產廠家：上海樂楓生物科技有限公司)以3 000 r/min(離心半徑=6 cm)離心10 min，分離血清，放置在-20 ℃保存待測。采用全自動生化測定儀對以上指標進行檢測。(3)觀察2組患者治療前后糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)及空腹C肽的變化情況，方法：采用酶聯免疫吸附法對以上指標進行檢測。(4)觀察2組患者治療前后血管內皮功能變化，包括一氧化氮(nitric oxide, NO)和內皮素-1(endothelin-1, ET-1)，取上述血清標本采用酶聯免疫吸附法測定。(5)觀察2組患者治療前后血清炎癥因子指標：腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、超敏C反應蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)的變化情況，取上述血清標本采用酶聯免疫吸附法測定。

1.6 統計學處理 采用SPSS 22.0統計學軟件分析，計量資料比較采用t檢驗，組間計量資料采用獨立樣本t檢驗，組內計量資料采用配對t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組和對照組臨床療效的比較 由表1可見，觀察組總有效率(82.93%)高于對照組(63.41%)，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 對照組和觀察組患者臨床治療效果比較[例(%)]

2.2 觀察組和對照組患者治療前后血糖代謝的變化 由表2可見，治療前，觀察組和對照組患者FPG、2hPG水平比較差異無統計學意義(t=0.353、0.439，P>0.05)。治療后，2組患者FPG、2hPG水平下降(觀察組：t=8.445、13.684，對照組：t=4.423、9.692，P<0.05)，且觀察組FPG、2hPG水平低于對照組(t=3.008、6.054，P<0.05)，差異均有統計學意義。

表2 對照組和觀察組治療前后FPG和2hPG水平變化比較(x±s，每組n=41)

2.3 觀察組和對照組患者治療前后脂質代謝的變化 由表3可見，治療前，觀察組和對照組患者TC、TG、HDL-C和LDL-C水平比較差異無統計學意義(t=0.247、0.310、0.169、0.072，P>0.05)；治療后，2組患者TC、TG、LDL-C水平下降(觀察組：t=7.138、10.168、13.526，對照組：t=4.033、5.304、2.966，P<0.05)，HDL-C水平升高(觀察組：t=15.145，對照組：t=8.874，P<0.05)，差異均有統計學意義；治療后觀察組TC、TG、LDL-C水平低于對照組(t=2.060、7.051、9.820，P<0.05)，HDL-C水平高于對照組(t=6.321，P<0.05)，差異均有統計學意義。

表3 觀察組和對照組患者治療前后患者TC、TG、HDL-C和LDL-C水平的變化(x±s，每組n=41)

2.4 觀察組和對照組患者治療前后HbA1c及空腹C肽的變化 由表4可見，治療前，觀察組和對照組患者HbA1c、空腹C肽水平比較差異無統計學意義(t=0.106、0.385，P>0.05)；治療后，2組患者HbA1c水平均下降(觀察組：t=19.153，對照組：t=9.347，P<0.05)，空腹C肽水平升高(觀察組：t=9.663，對照組：t=4.482，P<0.05)，差異均有統計學意義；治療后，觀察組HbA1c水平低于對照組(t=10.547，P<0.05)，空腹C肽水平高于對照組(t=2.844，P<0.05)，差異均有統計學意義。

表4 觀察組和對照組患者治療前后HbA1c和空腹C肽水平的變化(x±s，每組n=41)

2.5 觀察組和對照組患者治療前后血管內皮功能的變化 由表5可見，治療前，觀察組和對照組患者NO、ET-1水平比較差異無統計學意義(t=0.162、0.459，P>0.05)。治療后，2組患者ET-1水平均下降(觀察組：t=8.449，對照組：t=4.687，P<0.05)，NO水平升高(觀察組：t=4.401，對照組：t=1.664，P<0.05)，差異均有統計學意義；治療后，觀察組ET-1水平低于對照組(t=4.027，P<0.05)，NO水平高于對照組(t=2.621，P<0.05)，差異均有統計學意義。

表5 觀察組和對照組患者治療前后NO和ET-1水平的變化(x±s，每組n=41)

2.6 觀察組和對照組患者治療前后血清炎癥因子的變化情況 由表6可見，治療前，觀察組和對照組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較差異無統計學意義(t=0.293、0.177、0.223，P>0.05)。治療后，2組患者TNF-α、IL-6、hs-CRP水平均下降(觀察組：t=15.719、8.501、10.204，對照組：t=11.566、4.197、13.475，P<0.05)，差異均有統計學意義；治療后，觀察組TNF-α、IL-6、hs-CRP水平低于對照組(t=11.522、4.634、5.429，P<0.05)，差異均有統計學意義。

表6 觀察組和對照組患者治療前后TNF-α、IL-6和hs-CRP水平的變化(x±s，每組n=41)

3 討論

絕經期糖尿病患者由于自身免疫功能較差及內分泌紊亂，使雌激素水平分泌減少，機體血脂代謝功能紊亂，導致機體組織出現慢性功能損害，對糖尿病治療效果產生嚴重不良影響[8-9]。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，能增加胰高血糖素樣多肽-1釋放，抑制患者消化道吸收糖類，并能夠控制食欲，降低餐后血糖含量[10]。甘精胰島素是一種胰島素類似物，具有長效性強、刺激性小等特點。甘精胰島素使用過程中沒有峰值，能確保血糖穩定。但是，甘精胰島素代謝速度較慢，易在體內產生堆積，因此，在注射甘精胰島素時，要結合患者的癥狀、體征及血糖變化，嚴格控制注射劑量[11-13]。

絕經期糖尿病患者由于胰島素分泌異常，使患者長期存在高血糖，高血糖是糖尿病的典型病理特征，餐后血糖多為波動性升高，血糖控制不佳，導致機體組織出現慢性功能損害[14-15]。本研究表明，治療后，2組患者FPG、2hPG水平均下降，且觀察組FPG、2hPG水平低于對照組；提示：甘精胰島素結合阿卡波糖能延緩腸道內葡萄糖消化吸收，具有改善血糖代謝和血漿胰島素濃度的作用。

絕經期女性由于內分泌紊亂、雌激素水平分泌減少造成胰島素抵抗，而胰島素抵抗會導致脂質代謝出現異常，使患者血液中TC、TG和LDL-C的水平明顯升高。有流行病學調查顯示：健康人群血脂異常的發生率為20%～30%，而糖尿病患者合并血脂異常高達75%，糖尿病的發生進展與脂質代謝有一定的關系[16-17]。因此，控制血脂代謝紊亂對糖尿病的治療及預后具有重要意義。本文研究表明，治療后觀察組TC、TG和LDL-C的水平低于對照組，HDL-C水平高于對照組，提示：甘精胰島素結合阿卡波糖能補充絕經期糖尿病患者雌孕激素水平，抑制垂體促性腺激素的分泌，對胰島素分泌起負反饋作用，從而改善脂質代謝紊亂。

糖化血紅蛋白是糖尿病監測的重要指標，能反映一段時間內血糖控制情況。辛全君等[18]研究發現，糖化血紅蛋白與血糖濃度呈正相關，當糖化血紅蛋白濃度增高，能改變細胞對氧的親和力，使細胞組織出現缺氧，增加了糖尿病并發癥發生幾率。空腹C肽是一種具有生物學活性的多肽，是反應胰島素分泌高峰值、判斷是否存在胰島素抵抗的重要指標。有臨床研究認為，C肽水平變化與胰島素抵抗密切相關，高水平胰島素與C肽共同促進了動脈粥樣硬化的形成，大大增加了心血管疾病的發生率[19-20]。本研究表明，治療后，觀察組HbA1c水平低于對照組，空腹C肽水平高于對照組，說明甘精胰島素結合阿卡波糖能提高胰島素的敏感性，促進胰島功能恢復，降低了心血管疾病的發生率。

絕經期糖尿病患者微血管及大血管病變前，血管內皮舒張功能受損可加速患者動脈粥樣硬化及靶器官受累狀況。有臨床研究認為，血管內皮釋放的ET-1、NO等活性物質之間相互拮抗，二者共同作用調節血管的生理進程，當絕經期糖尿病發病時，內皮功能受到破壞，ET-1濃度大量增加，而NO含量確有所減少。二者物質濃度失衡，導致血管內皮功能損傷[21]。本研究表明，治療后，觀察組ET-1水平低于對照組，NO水平高于對照組，說明甘精胰島素結合阿卡波糖可降低ET-1水平，提高NO水平而改善血管內皮功能。

近年來，有臨床研究發現，細胞因子介導的炎癥反應可加速絕經期糖尿病的發生進展，這種觀點被稱為“炎癥學說”。TNF-α、IL-6和hs-CRP等炎癥因子都與糖尿病及其并發癥的發生關系密切，劉苑蘋等[22]通過研究糖尿病大血管病變與TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP的關系，發現糖尿病大血管病變組空腹血糖、TNF-α、IL-6、IL-8和hs-CRP水平高于糖尿病無大血管病變組，說明血中炎癥因子與糖尿病大血管并發癥的發生發展有關。另外一項研究認為，人血清hs-CRP含量增加是年齡、遺傳和環境因素綜合作用的結果。隨年齡增長而發生的動脈粥樣硬化斑塊中的部分細胞也可合成、分泌hs-CRP[23]。因此，絕經期糖尿病患者血清hs-CRP水平升高，部分原因可能是不穩定斑塊中的hs-CRP釋放入血所致。本研究表明，治療后觀察組TNF-α、IL-6和hs-CRP水平低于對照組，說明甘精胰島素結合阿卡波糖可干預炎癥過程。

綜上所述，甘精胰島素結合阿卡波糖治療絕經期糖尿病效果更佳，能有效控制血糖，改善脂質代謝紊亂及血管內皮功能，促進胰島功能恢復，并能干預炎癥過程。