DYT1型頭頸部肌張力障礙及其頸椎病變并發(fā)癥1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

尚天玲， 沈延鑫， 郭春杰， 孫 莉

肌張力障礙是一種持續(xù)性或間歇性肌肉收縮所導(dǎo)致的異常重復(fù)運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)，或兩者兼之的運(yùn)動(dòng)障礙[1]。2008版《肌張力障礙診斷與治療指南》指出肌張力障礙按照病因分為原發(fā)性、肌張力障礙疊加、遺傳變性疾病、發(fā)作性肌張力障礙和繼發(fā)性，按照年齡可分為早發(fā)型(<26歲)和晚發(fā)型(>26歲)。TOR1A基因突變引起的DYT1型肌張力障礙屬于原發(fā)性肌張力障礙，其早發(fā)型主要見于兒童及青少年，從四肢起病，逐漸累及全身其他部位，發(fā)展為全身型或多灶型；晚發(fā)型多為局灶型病變，可累及頸部及軀干，頭面部受累罕見[2]，累計(jì)頭頸部更為少見。

1 臨床資料

患者，男，62歲。因頭及舌抖動(dòng)30余年，右側(cè)肢體活動(dòng)不靈25 d入院?；颊哂谌朐呵?0余年無明顯誘因出現(xiàn)頭及舌抖動(dòng)，呈持續(xù)性，與體位無關(guān)，夜間睡眠時(shí)減輕，病程中震顫未加重，曾多次就診，未查明原因。于入院前25 d出現(xiàn)右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，表現(xiàn)為右側(cè)上肢尚可抬起，右側(cè)下肢行走費(fèi)力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行相關(guān)檢查并給予治療(具體不詳)后患者癥狀無明顯緩解，遂就診于我院，門診以“腦梗死”收入院。病程中伴有全身乏力、頸部僵硬疼痛，偶有排尿困難，無吞咽困難、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙，無頭暈、頭痛，無視物旋轉(zhuǎn)及不清。飲食睡眠尚可，二便正常，近期體重未見明顯增減。既往史：高血壓病史7 y，血壓最高達(dá)180/100 mmHg，控制不詳；否認(rèn)抗精神病類藥物及接觸史；否認(rèn)頭頸部外傷史；吸煙40 y，20支/d，已戒2 m。入院查體：血壓141/96 mmHg，脊柱側(cè)彎，雙肩不等高，頭及舌可見震顫，右手掌骨間肌萎縮，雙下肢肌容積較少，心肺腹查體未見異常。神清語明，咽反射減弱，左側(cè)Horner(+)，雙側(cè)Hoffmann征(+)，右側(cè)上肢肌力3級(jí)，右下肢肌力2級(jí)，左側(cè)肌力正常，四肢肌張力正常，腱反射亢進(jìn)，左側(cè)T6水平以下痛覺減退，雙側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性，余未見異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：醫(yī)學(xué)全外基因檢測(cè)提示TOR1A基因常染色體顯性遺傳，雜合突變(見表1)。血常規(guī)、肝腎功、血尿酸、血同型半胱氨酸、空腹血糖、葉酸、維生素B12、銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能、傳染病系列(肝炎、梅毒、艾滋)、腫瘤標(biāo)志物等未見明顯異常。

表1 醫(yī)學(xué)全外基因檢測(cè)結(jié)果

影像學(xué)檢查：頭部MRI平掃+彌散提示雙側(cè)多發(fā)腔隙性腦梗死、缺血灶(見圖1)；寰椎椎管狹窄，脊髓變細(xì)，脊髓水腫。磁共振腦血管成像(MRA)：右側(cè)椎動(dòng)脈較對(duì)側(cè)纖細(xì)，右側(cè)大腦前動(dòng)脈A1段未見顯示，考慮先天發(fā)育可能。頸胸段MRI平掃(見圖2)：(1)頸胸段椎體骨質(zhì)增生伴變性，所屬椎間盤變性；(2)頸2～7、頸7～胸1椎體所屬間盤后突；(3)頸4～5、5～6、6～7水平黃韌帶肥厚或椎小關(guān)節(jié)骨質(zhì)增生；(4)寰椎、樞椎層面后縱韌帶肥厚，考慮繼發(fā)寰椎層面椎管狹窄；(5)脊髓受壓、水腫，所示層面脊髓中央管擴(kuò)張。

綜上，結(jié)合頭、舌震顫病史及TOR1A基因常染色體顯性遺傳雜合突變，初步診斷為頭頸部肌張力障礙。脊髓受壓變形等影像學(xué)表現(xiàn)，考慮屬于肌張力障礙引起頸椎病變并發(fā)癥。結(jié)合高血壓及吸煙等腦血管病危險(xiǎn)因素、癥狀、體征及頭顱核磁明確診斷為多發(fā)腔隙性腦梗死。綜上，給予甘露醇脫水減輕脊髓水腫、替扎尼定緩解肌痙攣及營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抗血小板聚集等腦梗死常規(guī)治療。寰椎層面脊髓受壓明顯，與脊柱外科商議后建議手術(shù)治療，因考慮該部位手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，家屬選擇保守治療。出院時(shí)查體：右側(cè)肢體肌力3級(jí)，余查體同前。出院后6 m、10 m分別電話隨訪患者，其未行脊柱手術(shù)治療，仍有頭及舌震顫，遺留有右側(cè)肢體活動(dòng)不靈(右上肢不能抬起，右下肢不能行走)，出院后出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木，偶有大小便失禁。

圖1 頭部MRI提示雙側(cè)多發(fā)性腔隙性腦梗死(a)T2WI呈高信號(hào) (b)FLAIR呈高信號(hào)

圖2 頸胸段核磁提示頸椎病變(a)軸位T2WI：寰椎層面椎管狹窄，脊髓受壓、水腫(b)矢狀位T2WI：寰椎層面脊髓受壓(紅色箭頭)

2 討 論

DYT1型肌張力障礙是一種單基因遺傳病，以常染色體顯性遺傳伴不同外顯率為主，無明確的神經(jīng)病理改變[3]。其診斷是通過分子遺傳學(xué)測(cè)試鑒定雜合TOR1A致病性變異而建立，最常見的突變是第9號(hào)染色體5號(hào)外顯子三聯(lián)體密碼子GAG的缺失(c. 904_906/907_909delGAG)，幾乎所有DYT1型肌張力障礙均可見[4，5]。DYT1型肌張力障礙以頸部起病者少見且累及頸部多為晚發(fā)型[6]，我國大陸地區(qū)尚未報(bào)道累及頭部肌肉者，出現(xiàn)頭頸部肌張力障礙亦很罕見。

該患者頭及舌震顫癥狀主要診斷為原發(fā)性頭頸部肌張力障礙，原因如下：(1)排除繼發(fā)性因素：首先排除帕金森病，癥狀方面：帕金森病震顫主要為手、手臂或腿等四肢靜止性震顫，且隨著年齡增加而加重，該患者震顫癥狀自年輕時(shí)發(fā)病持續(xù)至今，活動(dòng)或休息時(shí)癥狀無明顯波動(dòng)，病程期間未加重且未出現(xiàn)帕金森病其他癥狀，如肌肉強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)遲緩等；基因方面：有報(bào)道[7]表明肌張力障礙合并帕金森癥狀基因檢測(cè)有TAF1基因、CHC1/TH基因、ATP1A3基因、PRKRA基因，而該患者無上述基因突變。因此可排除帕金森病及肌張力障礙合并帕金森癥狀；其次，可排除肝豆核變性，眼科檢查未發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)且肝腎功、銅藍(lán)蛋白正常；再者可排除腦血管病，該患者合并多發(fā)腔隙性腦梗死，但腦梗死不能解釋頭和舌震顫癥狀，且震顫癥狀年輕時(shí)已出現(xiàn)，因此可通過詳細(xì)詢問病史，明確發(fā)病順序相鑒別；最后，患者無頭頸部外傷史及抗精神病類藥物接觸史，中年發(fā)病亦不考慮產(chǎn)傷等。(2)按照解剖結(jié)構(gòu)將頭和舌劃分為頭部，有報(bào)道[8]指出頸部肌張力障礙包括震顫型(單純的頭不自主震顫)，因此該患者頭部震顫可能為頸部肌張力障礙一種類型或單純頭部肌張力障礙，同時(shí)其伴有舌頭震顫，舌肌肌張力障礙是一種局灶型肌張力障礙[9]，因此頭和舌震顫可劃分為頭頸部肌張力障礙?；颊哂?0歲左右出現(xiàn)上述癥狀，考慮屬于遲發(fā)型。行醫(yī)學(xué)全外基因檢測(cè)提示TOR1A基因有一個(gè)雜合突變：c. 907_909delGAG，導(dǎo)致氨基酸改變p. 303delE，為整碼突變。根據(jù)ACMG指南，該變異提示致病性變異。因此，結(jié)合患者病史、癥狀體征及基因分析結(jié)果明確診斷為原發(fā)性遲發(fā)型頭頸部肌張力障礙。根據(jù)基因型與表型之間的關(guān)系，TOR1A基因突變可引起頭頸部肌張力障礙，但頭頸部肌張力障礙是否只與TOR1A基因突變有關(guān)還有待研究。有報(bào)道[7]稱DYT6/THAP1、DYT24/ANO3和DYT25/GNAL等均與顱頸段肌張力障礙相關(guān)，也有研究[10]表明DYT系列肌張力障礙排序證據(jù)尚不充足，且所有類型的肌張力障礙生物學(xué)機(jī)制都不一樣，可能存在某種共同的分子機(jī)制。因此，盡管此病例基因檢測(cè)提示TOR1A基因突變，但是否存在某種未知的導(dǎo)致頭頸段肌張力障礙的分型尚不明確，今后可在分子學(xué)方面進(jìn)一步探討。

該患者存在右手掌骨間肌和雙下肢肌萎縮以及肢體運(yùn)動(dòng)障礙(偏身運(yùn)動(dòng)障礙)、感覺障礙(偏身麻木、后頸部疼痛)、括約肌障礙(大小便失禁)等癥狀，其頸胸段核磁提示全頸椎椎體骨質(zhì)增生及椎間盤凸出，周圍韌帶肥厚繼發(fā)寰椎層面椎管狹窄。多發(fā)性腔隙性腦梗死不能完全解釋上述神經(jīng)缺損癥狀，考慮主要由寰椎椎管狹窄引起的繼發(fā)性改變。寰椎屬于顱頸交界區(qū)一部分，其常見病因有外傷、畸形、腫瘤、炎癥等[11]，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等炎癥性疾病可引起頸椎病變[12]。詢問患者病史，其既往無頭頸部外傷史，否認(rèn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病史，頸胸段核磁也未見腫瘤占位及扁平顱底、顱底凹陷、顱底壓跡、寰樞椎失穩(wěn)、脫位、半脫位、Chiari畸形等畸形，因此可排除上述病因。該患者查體可見頸椎側(cè)彎、雙肩不等高，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)考慮頸椎病變由頭頸部肌張力障礙引起。首先，頸椎病變可繼發(fā)于肌張力障礙。有報(bào)道[13]稱長(zhǎng)期頸部肌張力障礙可導(dǎo)致上頸椎過早發(fā)生變性改變而導(dǎo)致頸椎不穩(wěn)定，通過加重韌帶變性過程促進(jìn)頸椎病的發(fā)展。Doménech等[14]指出特發(fā)性頸肌張力障礙患者近1/3發(fā)展為脊柱側(cè)彎，并且脊柱側(cè)彎可以隨著肌張力障礙得到治療而控制。其次，有研究[15]表明孤立性脊柱側(cè)彎可能是DYT1攜帶者肌張力障礙的表現(xiàn)特征。結(jié)合患者基因檢測(cè)結(jié)果及臨床表現(xiàn)，考慮該患者頸椎病變是TOR1A基因雜合突變導(dǎo)致DYT1型頭頸部肌張力障礙的并發(fā)癥，即頭頸部肌肉長(zhǎng)期不規(guī)則重復(fù)扭曲導(dǎo)致頸胸段周圍韌帶變性及頸椎側(cè)彎并進(jìn)一步導(dǎo)致椎間盤退變、脊髓受壓等頸椎廣泛性病變。

在現(xiàn)有檢查條件下，TOR1A基因突變所致頭頸部肌張力障礙及其頸椎病變的并發(fā)癥都較為罕見，該個(gè)案可為肌張力障礙提供臨床資料，但仍需要進(jìn)一步考察和研究。此外，從該類疾病患者的臨床診治角度考慮，肌張力障礙患者在最初起病時(shí)，建議行相關(guān)基因檢測(cè)，盡早診斷并積極地手術(shù)或藥物治療，以預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)。