N末端-前B型腦鈉肽與急性腦梗死病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后的相關(guān)性分析

沙 霞， 莊建華， 祝 濱， 胡 穎， 陳 蕾， 徐明然， 王 璐

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是具高致死致殘率的血管性疾病，病因繁雜，以老年人為高發(fā)群體，但近年流行病學(xué)報道ACI的發(fā)病人群有年輕化趨勢。對ACI患者，迅速預(yù)測病因是開展臨床救治的關(guān)鍵之一，于預(yù)后至關(guān)重要[1，2]。有研究指出，ACI許多常見的危險因素，如高血壓、房顫等均可引起心功能改變，并影響ACI病情[3，4]。N末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)則是腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)激素原分裂后的N端片段，具半衰期長、濃度高、敏感性強、易檢測等特點，當(dāng)前多見其在心血管疾病中的研究，是敏感的心功能標(biāo)志物[5，6]。但關(guān)于NT-proBNP作為腦血管疾病的生物學(xué)指標(biāo)研究尚存欠缺，基于此，現(xiàn)采集資料并擬通過前瞻性對照病例分析研究探討NT-proBNP與ACI病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后的相關(guān)性，為急性腦梗死的臨床干預(yù)提供參考依據(jù)，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為本院自2017年1月～2019年4月收治的ACI患者。按納入、排除標(biāo)準(zhǔn)選取80例ACI患者作為ACI組；另同時選取選取同期在本院接受健康體檢的40例健康志愿者作為對照組，采集兩組一般資料。研究通過醫(yī)院倫理委員會審核。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014)》[7]中ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有明確頭顱CT或MRI檢查結(jié)果佐證；(2)臨床資料完整無缺失；(3)起病至入院時間<48 h，血樣本采集時間為ACI后24～48 h內(nèi)；(4)病患或(和)家屬知曉研究內(nèi)容并自愿簽署研究知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有診斷明確的心臟疾病病史；(2)合并肝腎功能不全；(3)合并重度貧血及惡性腫瘤疾病患者；(4)合并自身免疫性疾病。

1.3 方法 (1)一般資料采集：查閱病歷資料或體檢記錄采集患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病(高血壓、糖尿病、高脂血癥)；并參照急性卒中治療Org10172試驗(Trial of ORG 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST分型試驗)病因分型統(tǒng)計病因，依據(jù)心臟超聲等影像學(xué)檢查結(jié)果分別記錄室間隔厚度增厚、左房內(nèi)徑增大、左室舒張功能異常、左室收縮功能異常病例。(2)NT-proBNP檢測：所有患者均采集入院(發(fā)病24～48 h內(nèi))血標(biāo)本檢測NT-proBNP，抗凝試管混勻、3500 r/min、4 ℃條件下離心5 min，取上層血漿-70 ℃冰箱保存待測，采用時間分辨免疫熒光法檢測，組內(nèi)及組間變異系數(shù)分別2%、6%；檢測樣本采集時間為起病24 h～48 h內(nèi)(下文血NT-proBNP水平均為起病24 h～48 h的血NT-proBNP水平)；儀器為雷度米特醫(yī)療設(shè)備(上海)有限公司的RADIOMETER AQT90分析儀，試劑盒為氨基末端B型腦鈉肽前體檢測卡，購自雷度米特醫(yī)療設(shè)備(上海)有限公司；血樣本采集后24 h內(nèi)檢測完畢。(3)病因分型：采用TOAST病因分型，包括大動脈粥樣硬化性(large-artery atherosclerosis，LAA)、心源性腦損栓塞(cardiac embolism，CE)、小動脈閉塞(small-artery occlusion，SAO)、其他原因所致的缺血性卒中(strokeofotherdeterminedetiology，SOE)和不明原因的缺血性卒中(stroke of other undetermined etiology，SUE)。(4)神經(jīng)功能缺損：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分評價，總分0～42分，評分與神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度正相關(guān)，0～6分為有可能恢復(fù)良好，評價時間為入院時。(5)預(yù)后：所有患者均給予持續(xù)隨訪，統(tǒng)計入院3 m時采用改良Rinkin Scale(MRS)量表評價預(yù)后，MRS量表總分0～6分，≥3分為預(yù)后不良，mRS<3分為預(yù)后良好。

1.4 比較指標(biāo) (1)比較ACI組與對照組血NT-proBNP水平；(2)比較不同TOAST病因分型的ACI患者血NT-proBNP水平；(3)比較神經(jīng)功能缺損程度的ACI患者血NT-proBNP水平；(4)比較不同預(yù)后的ACI患者血NT-proBNP水平；(5)比較不同一般資料及心臟超聲檢查結(jié)果的ACI患者血NT-proBNP水平；(6)將病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、預(yù)后及其他一般資料比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的選項進(jìn)行多遠(yuǎn)線性回歸逐步分析，探究病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、預(yù)后等與ACI患者血NT-proBNP的相關(guān)性；并繪制相關(guān)性分析散點圖。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

2.2 ACI患者血NT-proBNP水平與對照組比較 ACI患者血NT-proBNP水平為(358.02±297.49)ng/L，高于對照組的(191.17±60.78)ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.819，P<0.001)(見圖1A)。

2.3 不同病因患者血NT-proBNP水平比較 TOAST病因LAA22例、CE 18例(其中10例房顫、4例心臟瓣膜病、4例竇房綜合征)、SAO 20例、SOE 18例、SUE 2例；其中TOAST分型CE型的ACI患者血NT-proBNP為(807.88±297.49)ng/L，顯著高于非CE患者的(227.41±113.58)ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-8.108，P<0.001)(見圖1B)。

2.4 不同神經(jīng)功能缺損程度患者血NT-proBNP水平比較 NIHSS評分2～19分，中位數(shù)(P25-P75)6(4，10)，0～6分44例，≥7分患者36例；NIHSS評分≥7分的ACI患者血NT-proBNP(437.20±247.18)ng/L，高于0～6分組的(211.42

±124.97)ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-5.353，P<0.001)(見圖1C)。

2.5 不同預(yù)后的ACI患者NT-proBNP水平比較 mRS評分0分4例，1分4例，2分45例，3分15例，4分4例，5分5例，6分3例，≥3分27例，mRS<3分53例；mRS≥3分患者血NT-proBNP為(542.92±405.64)ng/L，高于mRS<3分患者的(263.82±159.34)ng/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.442，P<0.05)(見圖1D)。

2.6 ACI患者其他資料與NT-proBNP水平的關(guān)系 僅合并室間隔厚度增厚、房顫的ACI患者血NT-proBNP顯著高于室間隔厚度正常的ACI患者(P<0.05)，其他不同一般資料患者入院時血NT-proBNP水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

2.7 NT-proBNP與ACI病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后的相關(guān)性分析 以AIC患者入院時血NT-proBNP水平為因變量，患者一般資料、病因、神經(jīng)功能缺損程度及預(yù)后等等指標(biāo)為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示僅病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、預(yù)后進(jìn)入模型，匯總R方為0.744，調(diào)整R方0.733，F(xiàn)=73.441，P<0.001；其中心源性梗死、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度、入院3 m后mRS與NT-proBNP水平密切相關(guān)；另Spearman相關(guān)性分析顯示ACI患者入院時NT-proBNP與心源性梗死(r=822，95%CI0.735～0.882，P<0.001，圖2A)、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度(r=0.387，95%CI0.182～0.559，P<0.001，圖2B)、入院3 m后的mRS評分(r=0.493，95%CI0.307～0.643，P<0.001，圖2C)均存在顯著相關(guān)性(見表2)。

表1 兩組一般資料比較[例，

表2 ACI患者其他資料與NT-proBNP水平的關(guān)系

表3 NT-proBNP與ACI病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后的相關(guān)性分析

3 討 論

NT-proBNP屬利鈉肽家族，與BNP有著相同的生物學(xué)來源，但體外穩(wěn)定性更強、半衰期更長，且無生物活性，血清濃度較BNP更高，臨床多用于心力衰竭的診斷及預(yù)后評估，這在Clerico等[8]、Mina等[9]的報道中均有提及。隨著臨床研究深入，有報道指出，即使是非心力衰竭患者也可因炎癥因子、病原微生物產(chǎn)生心機抑制因子，導(dǎo)致血清NT-proBNP水平上升。如馬東璞等[10]便報道膿毒癥患者NT-proBNP水平與APACHEⅡ評分顯著正相關(guān)。盧年芳等[11]也報道，膿毒癥患者NT-proBNP水平顯著高于健康對照組，且死亡組NT-proBNP進(jìn)一步升高。Cushman等[12]報道NT-proBNP可作為卒中的預(yù)測因子(OR2.9，95%CI1.9～4.5)。上述研究均為NT-proBNP應(yīng)用于心力衰竭以外的疾病提供理論依據(jù)。基于心功能與ACI間關(guān)聯(lián)，陸續(xù)有研究分析NT-proBNP在ACI患者中的應(yīng)用價值，并取得一定獲益，但NT-proBNP在ACI中的臨床應(yīng)用仍處于探索階段，仍有待大量臨床研究持續(xù)補充及完善。鑒于此本研究采集資料，以期通過對NT-proBNP與ACI患者病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后的相關(guān)性分析完善及補充NT-proBNP在ACI中的臨床應(yīng)用。研究顯示，ACI組入院時血NT-proBNP均顯著高于對照組，Zhang等[13]也報道，ACI患者血NT-proBNP亦高于對照組，這與本研究結(jié)論相似，具提示ACI患者入院時血NT-proBNP存在升高現(xiàn)象。分析或因ACI患者心率增快、收縮壓及舒張壓升高均可導(dǎo)致心腔內(nèi)壓力升高，從而刺激BNP釋放有關(guān)，血漿內(nèi)BNP裂解后便可導(dǎo)致血NT-proBNP濃度上升；除此以外，視前葉、視上核等腦組織內(nèi)還存在特異性BNP受體，可迅速與BNP結(jié)合并導(dǎo)致腦內(nèi)BNP上升，血漿BNP也隨之上升，而后裂解導(dǎo)致NT-proBNP上升[14]。但Zhang等未對不同病因的ACI患者入院時的血NT-proBNP水平進(jìn)行分析。同時，ACI作為一類異質(zhì)性疾病，病因明確是制定急性期及長期治療策略的基礎(chǔ)，于預(yù)后、復(fù)發(fā)防治至關(guān)重要。本研究顯示，TOAST分型為CE型的ACI患者血NT-proBNP顯著高于非CE患者，F(xiàn)onseca等[14]同樣報道，卒中后24 h、48 h時TOAST分型為CE型的卒中患者血NT-proBNP顯著高于非CE患者，至72 h時，血NT-proBNP雖有下降趨勢，但CE型的卒中患者血NT-proBNP顯著高于非CE患者。這與本研究相似。多元線性回歸分析也顯示TOAST分型CE與血NT-proBNP存在明顯關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步印證了上述結(jié)論。由此也可見，血NT-proBNP或能在一定程度上預(yù)測CE型ACI，但基于本研究中CE樣本量僅為18例，因此擬在下階段采集大樣本量后分析血NT-proBNP對CE型ACI的預(yù)測價值。

研究還顯示，NIHSS評分≥7分的ACI患者血NT-proBNP顯著高于0～6分組，且多元線性回歸分析也顯示ACI患者NIHSS評分與血NT-proBNP相關(guān)，這與樸影等[15]的報道結(jié)論相似。分析或因神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，神經(jīng)介質(zhì)分泌異常而促進(jìn)NT-proBN分泌有關(guān)。另印度學(xué)者Vandanapu Naveen等[16]也報道，ACI患者NIHSS評分與血NT-proBNP顯著正相關(guān)，不僅如此，其還報道死亡的ACI患者血NT-proBNP顯著高于幸存者，認(rèn)為ACI患者血NT-proBNP與預(yù)后同樣存在密切關(guān)聯(lián)。這在本研究中也有表現(xiàn)。本研究中mRS≥3分患者血NT-proBNP顯著高于mRS<3分患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且多元線性回歸也證實mRS評分與血NT-proBNP存在顯著相關(guān)性。同時，在本研究中房顫、室間隔增厚患者血NT-proBNP分別較無房顫、室間隔厚度正常患者高，這與既往報道結(jié)論相似[17，18]，但未能進(jìn)入多元線性回歸分析模型，分析或因本研究中房顫、室間隔厚度樣本量較少所致。

綜上所述：ACI患者血NT-proBNP升高，且TOAST病因分型為CE型的ACI患者血NT-proBNP水平顯著高于非CE型，與病因、NIHSS評分及mRS評分存在顯著相關(guān)性。但本研究也存在一定局限性，如樣本數(shù)量相對較少，可能存在一定統(tǒng)計學(xué)計算誤差，另未對ACI患者梗死面積、梗死位置因素等對血NT-proBNP的影響進(jìn)行分析。

圖1 ACI患者血NT-proBNP水平

圖2 NT-proBNP與ACI病因、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重度及預(yù)后的相關(guān)性分析