134例MRI陰性成人癲癇患者臨床-腦電圖特征分析

李鑫鑫， 孫浩罡， 鄭 慶， 黃賢會， 劉松巖， 鄭昭時

癲癇是一種常見的慢性中樞神經系統疾病，影響世界上約7000萬人[1，2]。癲癇的形成和發展是在遺傳和環境因素的共同影響下大腦發生解剖及生理方面的復雜變化的結果。成人癲癇按傳統的病因學角度多為癥狀性癲癇，臨床上主要通過病史、腦電圖及頭顱MRI或CT等影像學檢查診斷及定位癲癇病灶，其中高分辨癲癇序列3.0TMRI平掃已作為影像學檢查的首選方法，但仍有部分成人癲癇未能發現與癥狀直接相關的致癇灶，統稱為MRI陰性癲癇[3]。目前針對MRI陰性癲癇的研究甚少，對其認識還不夠深入，因此本研究分析了3.0T MRI陰性成人癲癇患者的臨床-腦電圖特征及可能潛在的病因，旨在幫助臨床醫生加深對其認識以及為其病因學診斷提供一些依據。

1 資料與方法

1.1 入組標準 收集我院2016年9月至2019年6月符合國際抗癲癇聯盟2014年癲癇診斷標準的患者，且符合以下入組標準納入標準：(1)起病年齡不限，實際年齡≥16周歲；(2)臨床資料完整；(3)隨訪時間≥1 y；(4)至少做過1次3.0T MRI平掃檢查，且結果為陰性的患者。排除標準：(1)暈厥、癔病發作等非癲癇發作性疾病；(2)酗酒、精神疾病家族史以及患者無法配合進行MRI檢查。

1.2 收集臨床資料 采集患者的臨床資料包括首發年齡、既往史、病程、先兆、發作類型、發作頻率、目前服用的抗癲癇藥物及藥物療效情況。藥物療效在應用AEDs 6 m后隨訪評估，參考標準如下：①顯著療效：治療后發作較前減少>75%或無發作；②有效：治療后發作較前減少<50%～75%；③無效：治療后發作較前減少<50%或無明顯變化。

1.3 輔助檢查方法 視頻腦電圖：采用美國XLTEK視頻腦電圖監測儀，放置16導頭皮電極，行至少8 h以上長程腦電監測。

1.4 隨訪方式及倫理聲明 我院成人癲癇門診和電話隨訪，隨訪日期截止至2020年6月1日。在隨訪期間，獲得隨訪患者的口頭同意且同意應用其病例記錄。在分析數據之前，所有患者信息采用匿名方式。

2 結 果

2.1 MRI陰性成人癲癇患者臨床特征分析

2.1.1 起病年齡、性別與病程 本研究共納入134例患者，男63例，女71例，起病年齡3～73歲。其中0～17歲起病27例(20.15%)，18～60歲起病86例(64.18%)，>60歲起病21例(15.67%)病程從 3 m～38 y不等，其中 1～5 y共 54 例(40.30%)，所占比例最高；其次為1 y以下患者 32 例，占23.88 %，6～10 y及10 y以上患者均為 24 例，各占 17.91%。

2.1.2 既往史與先兆癥狀 50例(37.31%)患者存在既往史，高熱驚厥史7例(5.22%)，輕微顱腦外傷史16例(11.94%)，顱內感染史5例(3.73%)，圍產期損傷史(難產或產鉗傷)4例(2.99%)，癲癇家族史12例(8.96%)，發作性頭痛史6例(4.48%)，余84例無明顯相關既往史。68例(50.75%)患者發作前有明確先兆癥狀，特異性先兆癥狀51例，非特異性先兆癥狀17例(見表1)。

2.1.3 發作類型 局灶性起源發作100例(74.63%)，全面性起源發作23例(17.16%)，未知起源的發作11例(8.21%)(見表2)。

各起病年齡段的最常見發作類型不同，0～17歲起病組全面性起源發作最常見，18～60歲起病組以局灶性發作最常見，大部分進展為雙側強直陣攣性發作，>60歲起病組以局灶性起源意識受損的非運動性發作最常見(見圖1)。

2.1.4 藥物療效 共110例(82.10%)患者規范化服用AEDs治療，其中75例(68.18%)為單藥治療。33例服用兩種AEDs，2例服用三種AEDs治療。至隨訪結束：單藥治療中，總有效率達54.54%，兩種AEDs治療中，總有效率達11.82%，三種AEDs中總有效率達0.91%(見表3)。

2.2 MRI陰性成人癲癇患者腦電圖特征分析 50例患者(37.31%)長程視頻腦電圖未見癲癇樣放電，84例(62.69%)患者記錄到間歇期癲癇樣放電，且局限于顳區最常見，共34例，占40.48%(見表4)。

圖1 MRI陰性成人癲癇患者起病年齡-發作類型分布情況

表1 68例有明確先兆癥狀MRI陰性成人癲癇統計

表2 134例MRI陰性成人癲癇發作類型統計

表3 110例AEDs治療的患者療效統計情況

表4 84例MRI陰性的成人癲癇VEEG異常放電分布情況

3 討 論

近年來隨著高分辨癲癇序列3.0TMRI掃描的廣泛應用，癲癇患者致癇灶的檢出率大大提高，大約20%的“1.5T MRI陰性”癲癇患者使用3.0T MRI掃描后找到明確的結構性病變，但目前臨床上仍有1/4的成人癲癇為MRI陰性癲癇[4]，對這部分患者的診斷、潛在病因的確定，仍是臨床上所面臨的一大難題。

本研究共納入134例MRI陰性的成人癲癇患者，但起病年齡未限，結果顯示18～60歲起病最常見，占64.18%，結合癲癇發作類型分析，此年齡組局灶性發作為多數，提示成人期起病的MRI陰性癲癇患者多數仍然為癥狀性癲癇。0～17歲起病者占本研究20.15%，而且多為全面起源發作類型，此類患者多為特發性癲癇，病因可能與基因遺傳相關，不伴有腦結構改變。老年起病癲癇占15.67%，而且多為局灶性發作，未發現結構改變，更應注意代謝、血管因素、局部腦萎縮，藥物影響甚至非癲癇性發作的可能，老年人可能患多種疾病，考慮到藥物間相互作用，慎重應用抗癲癇治療。

除了客觀的檢查之外，既往史對病因分析至關重要。本研究中有37.31%患者存在可能與癲癇發作相關的既往史，其中輕微顱腦外傷史最常見，多發生在患者兒時或發病前數月，微小腦挫裂傷、顱內血腫、皮質的直接損傷等，因病灶微小，容易被MRI遺漏。而以上微小病變可能存在含鐵血紅素沉積及神經膠質細胞的增生[5，6]，從而導致神經元異常放電，這部分外傷史患者可進一步行SWI檢查[7]。SWI可以確定在MRI平掃顯示正常的伴有鐵或鈣沉積的極小病變，因此在癲癇多模態影像檢查中SWI是必要的。另外MRI檢查對特發性癲癇缺乏高度特異性，有些MRI陰性癲癇可能為兒童期起病持續到成年期的遺傳性或散發的家族性癲癇綜合征，對于這類患者應詳細詢問家族史，鑒定與疾病相關的突變基因從而提高疾病風險評估和治療的精確性[8]。5.2%的患者存在熱性驚厥史，以往的研究表明，熱性驚厥是海馬硬化的危險因素，尤其熱性驚厥持續狀態(febrile status epilepticus，FSE)與海馬硬化有很強的聯系。FSE可導致急性的海馬MRI信號改變，演變成海馬體積減小或硬化，而后發展至海馬萎縮[9，10]。MRI可發現明顯的海馬萎縮和海馬硬化，但MRI陰性的FSE患者，也有可能存在被忽略的海馬輕微的損傷。對于這類患者文獻報道PET-CT或MRS是必要的，可以檢測到神經元輕微的病理改變和代謝紊亂[11]。3.73%患者存在顱內感染史，文獻報道可能與顱內感染后易形成顳葉內側皮質受損、海馬硬化等有關，多為病毒性感染，同時也應警惕免疫性因素可能，抗原主要聚集在海馬神經元，損傷輕微或早期時MRI不能發現[12]。這部分患者完善免疫學檢查的同時，可酌情進一步行PET檢測腦不同區域的葡萄糖代謝，高代謝往往提示存在炎癥改變。對于無明顯陽性既往史的患者，可能存在細微的皮質發育不良等結構性病變，是難治性癲癇的重要病因，臨床上39%-58%的皮質發育異常在常規MRI上可能表現為非病變的形態[13]，有些微小的異位癥只有在MRI經特殊信號處理軟件處理之后才會變得明顯[14]，但由于缺乏個體比較的穩定性，多用于機制的研究，尚未應用于臨床。

先兆癥狀是在癲癇發作初期患者體驗的主觀癥狀，可能與發作起始部位密切相關。本研究中有50.75%的患者發作前有明確的先兆癥狀，植物神經性先兆最常見，往往提示顳葉癲癇。情感障礙先兆常出現在包括杏仁核在內的顳葉內側癲癇中，但在額葉內側癲癇中也存在。前庭感覺先兆在頂葉癲癇中最常見，視覺先兆往往提示枕葉癲癇。非特異性先兆癥狀往往不具有定位價值。但先兆癥狀的采集受患者文化程度、語言表達能力的影響，因此采集中難免有誤差，造成結果偏倚[15]。

癲癇發作類型分析是本項研究的重要指標，本研究中局灶性起源發作明顯高于全面性起源發作，高度提示存在隱匿的局灶性結構或腦功能改變。11例腦電圖顯示正常，且發作不能明確為全面性或局灶性發作，在獲取更多的信息之前，歸為未知起源的發作。39例腦電圖顯示正常，但結合病史、先兆癥狀、既往史等可以明確為局灶性起源，此類癲癇可能存在隱匿的異常放電，但位置較深，傳導速度較快，頭皮腦電難以捕捉及記錄。對于意識清楚的運動性發作及意識受損的非運動性發作同樣不容忽視，患者和家屬常常對此類發作認識不足，可能誤認為其他疾病，增加了癲癇診斷的困難，嚴重影響其臨床治療效果。

癲癇的藥物治療是目前最常用、最有效的治療手段。據報道，47%～50%的患者服用一種AEDs可完全控制發作，11%患者兩種AEDs可控制，僅有不到3%的患者需三種以上藥物才能控制[3，16]。本研究結果與報道相接近。說明AEDs治療仍是目前MRI陰性癲癇主要的治療方法，足劑量單藥治療效果良好。對于藥物難治性MRI陰性癲癇，潛在的病因導致其對藥物的反應性差，海馬硬化及FCD最為常見，對此類患者，手術治療是目前階段首要且有效的手段，通過完善多模態影像學檢測實現隱匿病變的準確定位，可取得較好的手術治療效果。

視頻腦電圖對癲癇的診斷、定位和分類起著關鍵的作用。視頻腦電圖能同時分析腦電信號及觀察患者的臨床表現，可以減少因為患者或監護人回憶有誤導致的誤診，另外發作間期的癇樣放電范圍反應了皮質激惹區的電活動，高度提示放電部位。本研究患者VEEG檢測結果顯示癲癇陽性檢出率為62.69%，癇樣放電局限于顳區最常見，占40.48%，且多起源于單側。文獻報道，MRI陰性顳葉癲癇往往存在輕微的海馬硬化、微小顳極膨出等。最近認為，慢性和長時間的炎癥過程、自身免疫介導可能導致同側杏仁核擴大是常規MRI陰性顳葉癲癇的一種重要亞型，免疫治療可獲得較好療效[17，18]。因難治性癲癇中顳葉癲癇所占比例較高，在臨床實踐中，顳葉癲癇又是最常見及手術后治療效果較好的類型。因此，對于MRI陰性顳葉癲癇，查找隱匿病灶及可干預病因至關重要。

綜上所述，MRI陰性成人癲癇以青中年起病多見，多為局灶性起源發作，潛在病因復雜多樣，對于MRI陰性癲癇，應盡早完善免疫學和多模態影像學檢測，定期復查，抗癲癇治療同時查找可干預的病因。