21例抗GABABR腦炎的臨床特征分析

馮雪丹， 于莎莎， 李 陽， 張玉婧， 王懷璐

抗γ-氨基丁酸B受體(γ-aminobutyric acid-B receptor，GABABR)是一種G蛋白偶聯(lián)的跨膜蛋白，激活后引起鉀離子通道開放，使神經(jīng)元發(fā)生超極化，產(chǎn)生抑制效應[1]，該受體廣泛分布在邊緣葉、基底核、小腦等處。抗GABABR腦炎是由于體內產(chǎn)生了針對GABABR的特異性抗體，導致GABA不能正常發(fā)揮神經(jīng)抑制作用，通常表現(xiàn)為以癲癇發(fā)作、記憶力減退、精神行為異常、意識障礙為主要特征的邊緣性腦炎癥狀[2]。自2010年由Lancaster等[3]首次報道抗GABABR腦炎以來，東西方國家陸續(xù)有病例報道。該型腦炎在臨床并不常見，我們總結該類疾病患者臨床特點及治療轉歸為臨床醫(yī)生對該疾病的認識、診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集北京豐臺右安門醫(yī)院神經(jīng)內科2012年10月至2018年12月連續(xù)收治的21例抗GABABR腦炎住院患者的臨床資料，診斷依據(jù)參考2016年Lancet Neurology發(fā)表的自身免疫性腦炎診斷標準[4]以及《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]，回顧性分析該組病例的臨床特點、實驗室檢查(血、腦脊液)、腦電圖、頭顱MRI和胸部CT等輔助檢查，治療方案及患者的病情轉歸。

1.2 抗GABABR抗體檢測 應用間接免疫熒光染色試劑盒(歐蒙公司，德國，F(xiàn)AII2d-6)檢測抗GABAB受體、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體、接觸蛋白相關樣蛋白-2(CASPR2)、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體、富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白(LGI1)等抗體。

1.3 臨床治療和隨訪 臨床治療方案主要采用免疫治療及抗癲癇、感染、躁動等對癥支持治療。一線免疫治療包括糖皮質激素和靜注人免疫球蛋白(IVIg)，具體方案參照《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[5]。

所有病例通過門診復診或電話隨訪，隨訪時間3～30 m，中位時間16 m。采用Rankin量表 (modified Rankin scale，mRS)[6]評價其生活能力狀態(tài)。mRS評分≤2分定義為預后良好，mRS評分≥3分定義為預后不良。患者在癥狀好轉或者穩(wěn)定2 m以上重新出現(xiàn)癥狀，或者癥狀加重(mRS評分增加1分以上)定義為復發(fā)。

1.4 統(tǒng)計學處理 本研究為描述性研究。計量資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，計數(shù)資料以例數(shù)或百分比(%)表示。

2 結 果

共診斷21例患者，中位年齡為57(11～77)歲，其中男性14例，女性7例。所有患者均有邊緣性腦炎表現(xiàn)，血清及腦脊液抗GABABR抗體檢測均陽性。

2.1 臨床表現(xiàn) ①前驅癥狀：發(fā)病前 2 w內出現(xiàn)前驅癥狀者7例，其中出現(xiàn)頭痛3例、感冒2例、中耳炎1例，發(fā)熱1例。②起病形式：除1例以左上肢麻木無力起病、2例以精神行為異常起病外，其余18例均以癲癇發(fā)作起病。③臨床表現(xiàn)：包括癲癇、認知障礙、精神行為癥狀、語言障礙/緘默、睡眠障礙、意識障礙、共濟失調、不自主運動及自主神經(jīng)功能障礙(見表1)。從臨床癥狀出現(xiàn)到確診中位時間為31 d(9～190 d)。④合并腫瘤情況：9例經(jīng)病理活檢確診為肺癌，其中8例為小細胞肺癌，1例為肺大細胞神經(jīng)內分泌癌。從臨床癥狀出現(xiàn)到確診腫瘤中位時間為13 w(8～25 w )。

2.2 實驗室檢查 所有患者在免疫治療前進行腰椎穿刺檢查，其中3例顱壓升高(200～330 mmH2O，1 mmH2O=0.00098 kPa)，8例腦脊液白細胞升高[(8～275)個/mm3，正常值≤8個/mm3]，7例蛋白升高[(46～291)mg/dl，正常值8～43mg/dl]；所有患者均行血清及腦脊液抗GABABR抗體檢測，21例患者血清及腦脊液均陽性；全部行針對細胞內抗原抗體檢測，5例陽性(24%)，分別是1例血清及腦脊液抗Hu均陽性；3例血液抗Hu陽性，腦脊液陰性；1例血清及腦脊液抗Hu抗體弱陽性伴血及腦脊液抗SOX1強陽性(見表2)。

2.3 腦電圖檢查 21例患者中有14例行腦電圖檢查，其中重度異常3例，中度異常2例，輕度異常5例，界限腦電圖2例，正常2例。多表現(xiàn)為局灶性或彌漫性慢波，以額顳葉多見，3例伴異常癲癇樣放電(見表2)。

2.4 影像檢查 21例患者18例行頭MRI檢查，影像顯示異常者12例(12/18)。頭MRI異常表現(xiàn)為DWI、T2WI、FLAIR序列異常信號，其中顳葉內側(包括海馬)7例，額頂葉1例，腦室旁1例，枕葉2例，胼胝體1例，半卵圓中心1例(見表2)。肺部CT檢查發(fā)現(xiàn)肺部占位5例，肺門縱隔淋巴結腫大4例。

2.5 治療及隨訪結果 21例中共17例給予一線免疫治療，4例未進行免疫治療。接受免疫治療的患者，除3例顯示治療無效外，其他患者均治療反應良好。其中12例聯(lián)合使用激素及丙種球蛋白，3例單獨使用丙球，2例單獨使用激素，2例加用嗎替麥考酚酯，10例(53%)入住重癥監(jiān)護室，9例使用呼吸機輔助通氣，使用呼吸機支持的中位時間為288 h (24～864 h)。在9例合并肺癌的患者中，5例接受了化療伴(不伴)放療。

出院后門診復診或電話隨訪，其中預后良好11例，包括3例肺癌化療后患者；預后不良1例；死亡9例，其中7例確診為肺癌。死亡原因分別是：肺部感染4例，心力衰竭1例，癲癇持續(xù)狀態(tài)2例，死因不明2例。4例經(jīng)歷復發(fā)，復發(fā)時間分別是16 w、12 w、116 w、32 w。不伴腫瘤的腦炎患者遺留記憶力障礙4例，癲癇發(fā)作3例，死亡3例(未明確腫瘤診斷)(見表2)。

表1 21例抗GABAB受體腦炎患者的臨床表現(xiàn)

表2 21例抗GABAB受體腦炎患者的化驗檢查及治療轉歸

3 討 論

抗GABABR腦炎多發(fā)生于中老年男性患者，早期最突出的特征是各種類型的癲癇發(fā)作和神經(jīng)精神癥狀，抗癲癇藥通常無效但對免疫治療有反應，癲癇發(fā)作與疾病活動性有一定的關聯(lián)[3，7]。各種神經(jīng)精神癥狀多表現(xiàn)為性格改變(焦慮、抑郁、狂躁)、近事記憶減退、精神行為異常、意識障礙、睡眠障礙等[2，3，5，7]。當累及腦干、小腦等部位時，患者可表現(xiàn)為眼陣攣-肌陣攣綜合征、共濟失調、舞蹈病、腦干腦炎的癥狀[2，8～10]等。與以往報道一致，本組21例患者均有癲癇發(fā)作，大部分表現(xiàn)為全身強直陣攣發(fā)作，少數(shù)為精神運動性發(fā)作，大多數(shù)很快進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。本組病例精神行為異常表現(xiàn)為焦慮、抑郁、易激惹、躁狂、幻覺等，程度較抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎患者輕且持續(xù)時間短，躁狂、攻擊行為也較少發(fā)生。病例7出現(xiàn)小腦性共濟失調癥狀，與GABABR分布于小腦有關[9]。病例14先天 “語言發(fā)育遲緩”，其與抗GABABR腦炎的相關性，以及該病是否存在基因易感性需進一步證實。同既往報道一致，該病在發(fā)病前無明確感染史，可存在前驅癥狀，如頭痛、類流感樣癥狀[11]。病例16在發(fā)病前3 d有外傷史，外傷與該病的關系尚不確定。

抗GABABR腦炎患者約一半以上合并腫瘤，多為小細胞肺癌[2～5，7，12]，也有其他腫瘤如胸腺瘤[10]、食管癌[2]、黑色素瘤[9]等。腫瘤通常在本病發(fā)生半年內發(fā)現(xiàn)，患者因合并不同腫瘤出現(xiàn)不同癥狀[2，3]。本組病例最終確診9例(42.9%)合并肺癌，其中病例1為肺大細胞神經(jīng)內分泌癌，其余均為小細胞未分化癌。7例為出院后確診，確診時間均在發(fā)病后半年內。因此應對所有抗GABABR腦炎患者進行隨訪并鼓勵患者及時行腫瘤篩查，尤其是發(fā)病半年內的腫瘤篩查極其重要。

抗GABABR腦炎患者腦脊液常規(guī)生化檢查可顯示非特異性炎性變化，如白細胞、蛋白質水平增高及免疫球蛋白IgG升高。本組患者顱內壓升高3例，腦脊液常規(guī)及生化檢查異常者17例，提示炎癥在抗GABABR腦炎發(fā)病機制中起重要作用。腦脊液和(或)血清中發(fā)現(xiàn)GABABR抗體是確診本病的特異性指標[5]。血清檢測GABABR抗體假陽性率低但假陰性率較高[7]，而腦脊液檢測比血清檢測能更好地預測臨床復發(fā)[2]。本組所有患者腦脊液和血清中均檢測出抗GABABR抗體，腦脊液抗體滴度高于、等于或低于血清。抗GABABR腦炎常與其他副腫瘤性自身免疫性抗體疊加存在。當存在細胞內抗原抗體時，即使抗體滴度較低，患者也常合并腫瘤，免疫治療效果一般不佳[4，13，14]。研究顯示抗Hu抗體是本病中最常見的疊加抗體，與小細胞肺癌有強關聯(lián)[11，12，14]。在本組病例也如此，5例合并抗Hu抗體陽性患者中4例合并肺癌，病情嚴重并死亡。另外1例抗Hu、SOX1抗體多重陽性的患者病情相對較輕，出院后一直未行腫瘤篩查。

既往報道中大約2/3的病例在磁共振T2加權相和FLAIR相上顯示單側或雙側顳葉、海馬高信號，有些患者頭顱MRI表現(xiàn)為非特異性改變或正常[3，7]。本組中約半數(shù)患者頭MRI有異常信號，最易受累的部位為顳葉海馬、額頂葉次之。該疾病患者腦電圖通常顯示單側或雙側前顳葉的慢波和(或)癲癇樣放電[3，7]，本組病例腦電圖檢查結果基本同既往報道。

有研究顯示，抗GABABR腦炎患者接受免疫治療后，約90%的神經(jīng)功能缺損癥狀好轉，對治療有效的患者中約50%的患者神經(jīng)精神等癥狀可以完全恢復，但也有約20%的病例會復發(fā)[13]。大多數(shù)患者不需要長期抗癲癇治療，免疫治療是控制和防治癲癇發(fā)作的重要治療措施。肺部感染是重癥病例的嚴重并發(fā)癥，患者因同時合并中樞性低通氣，極易引發(fā)呼吸衰竭。由于肺部感染、癲癇發(fā)作及使用鎮(zhèn)靜藥物等因素，本研究約 2/3患者出現(xiàn)不同程度的意識水平下降，約半數(shù)的患者入住重癥監(jiān)護室。無論合并腫瘤與否，接受一線免疫治療的17例患者大部分對治療反應良好。出院后隨訪患者預后出現(xiàn)兩極分化：5例患者完全恢復，其中包括1例小細胞肺癌化療后的患者；6例存在輕至中度神經(jīng)功能障礙，包括輕度的認知功能障礙、精神行為異常、癲癇；1例重度神經(jīng)功能障礙；9例死亡。復發(fā)4例，其中1例在出院后3 y經(jīng)歷了復發(fā)。總結本組病例的臨床預后，不伴腫瘤的患者預后良好，無明顯或輕度后遺癥；合并腫瘤的患者大部分病情嚴重、預后不良，死亡率高，抗腫瘤不及時和腫瘤并發(fā)癥都可能是造成死亡的原因。

總之，對于表現(xiàn)為邊緣性腦炎癥狀的患者或新發(fā)不明原因性癲癇的患者，應及時進行血清和(或)腦脊液抗GABABR抗體檢測，以確診是否為抗GABABR腦炎并及時采取免疫治療。不論是否合并腫瘤，多數(shù)患者對免疫治療反應良好。不伴腫瘤的患者經(jīng)免疫治療后一般預后較佳，合并腫瘤的患者通常預后較差。對于確診抗GABABR腦炎的患者，應及時篩查合并腫瘤情況，對合并腫瘤者及時給予抗腫瘤治療，避免腫瘤相關的嚴重并發(fā)癥。