安羅替尼治療晚期肺腺癌致男性乳腺發育癥1例

陳馨蕊，張亞瑞，柳鳳亭，王華慶

天津市人民醫院腫瘤診治中心/天津市中西醫結合腫瘤研究所腫瘤科，天津 300121

鹽酸安羅替尼作為一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其主要的不良反應為高血壓、乏力、手足皮膚反應等，目前國內外尚未見到安羅替尼導致男性乳腺發育癥的病例報告。天津市人民醫院腫瘤診治中心于2016年2月收治1例男性晚期肺腺癌伴多發轉移患者，接受多個周期化療后疾病進展（progressive disease，PD），應用安羅替尼治療后，出現雙側乳腺發育，催乳素水平升高，睪酮水平降低，停藥后2個月恢復正常，現報道如下。

1 病歷資料

患者男，49歲。2016年2月因左肺腫物入院，住院后于全身麻醉下行左側開胸探查、左肺上葉+左肺下葉尖段切除術。術后病理結果：腫瘤大小1.5 cm×1.0 cm，左肺中分化腺癌，周圍肺組織未見腫瘤組織殘留，支氣管斷端未見腫瘤侵及，淋巴結未見轉移癌，縱隔胸膜未見腫瘤組織。免疫組化結果：細胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（-），甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1（+），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）（-），Ki-67約為40%。未行術后輔助治療。2017年12月患者出現右腕關節腫痛，核磁共振示右側橈骨遠端前內側腫物并橈骨皮質下結節，考慮轉移性腫瘤病變。正電子發射斷層成像-計算機斷層掃描（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）示右側氣管旁、右鎖骨上淋巴結轉移性病變；左主動脈旁淋巴結轉移；左腎上腺腫塊高代謝，提示轉移；右橈骨遠端高代謝，提示骨轉移。療效評價為PD。2018年1月予右橈骨骨轉移灶局部姑息性放療，處方劑量為35 Gy/14 f。

患者于2018年1—5月應用紫杉醇、卡鉑聯合貝伐珠單抗治療，方案如下：紫杉醇250 mg，第1天；卡鉑500 mg，第1天；貝伐珠單抗660 mg，第1天，21天為1個周期，共治療6個周期。療效評價為部分緩解（partial response，PR），但患者出現紫杉醇相關的嚴重神經毒性。于2018年6—8月調整方案如下：貝伐珠單抗330 mg，第1天；培美曲塞1000 mg，第2天，21天為1個周期，共治療4個周期。療效評價為疾病穩定（stable disease，SD）。

2018年11月復查胸部CT示雙肺散在多個小結節，考慮轉移瘤；縱隔內轉移性淋巴結較前增大；雙側腎上腺及左腎腫物均較前增大。上腹部CT示左腎中部占位并腎門區增大淋巴結，病灶體積較前增大；雙腎上腺占位，病灶體積較前增大；肝臟多發占位，考慮轉移性病變。發射計算機斷層顯像（emission computed tomography，ECT）示全身多發骨轉移，療效評價為PD。

2018年11月至2019年2月應用安羅替尼治療，每次12 mg，每日1次，連續服用2周，停藥1周，21天為1個周期，共治療4個周期。患者口服2個周期安羅替尼后，出現雙側乳腺發育。性激素及甲狀腺激素水平如下：催乳素22.19 ng/ml（男性正常值為3.46～19.40 ng/ml），睪酮0.17 ng/ml（男性正常值為1.49～9.23 ng/ml），雌二醇40.0 pg/ml（男性正常值為11～44 pg/ml），甲狀腺功能未見異常。2個周期后療效評價為SD。第4個周期結束后，復查影像學，肺、肝、腎上腺及左腎腫物均較前增大，療效評價為PD。治療期間，患者未用任何其他藥物。患者雙側乳房較未服藥時發育明顯（圖1）。患者一般情況較差，經商議，停用安羅替尼，改為支持治療。停藥2個月后患者乳腺發育癥狀恢復正常，復查催乳素 17.20 ng/ml，睪酮 1.54 ng/ml，雌二醇24.7 pg/ml。根據Naranjo不良反應評分方法[1]對患者應用安羅替尼治療期間的不良反應進行評分，結果為8分，說明該不良反應很可能是服用安羅替尼所致。

2 討論

安羅替尼是國家食品藥品監督管理局批準上市的1.1類抗腫瘤新藥，適用于既往至少接受過2種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。該藥物對血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor re-ceptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體β（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRβ）和c-Kit等多個靶點具有抑制作用，能夠抑制腫瘤血管生成及腫瘤的發生、發展和侵襲等過程。

圖1 晚期肺腺癌患者服用安羅替尼前后的胸部CT圖像

男性乳腺發育癥是指由于生理或病理因素引起男性體內雌激素/雄激素比例失調，導致體內雌激素水平絕對或相對升高，從而出現乳腺導管及基質增生而致的乳腺外形增大[2]。其診斷主要依賴于臨床癥狀、實驗室檢查及影像學表現。本例患者系晚期肺腺癌伴多發轉移，接受多個周期化療后病情進展，遂應用安羅替尼治療。患者既往無乳腺發育病史，開始服用安羅替尼后，患者雙側乳房彌漫性增大，其下可及發育肥大的乳腺組織，且隨著服藥周期數的增加，雙側乳房繼續增大。檢查示催乳素水平升高，睪酮水平下降。結合影像學及臨床癥狀，考慮乳腺發育。停藥2個月后，患者乳房恢復正常。排除遺傳、環境因素及其他化療藥物影響，考慮安羅替尼為患者出現乳腺發育癥狀的原因。

國內外尚未見到安羅替尼導致男性乳腺發育癥的病例報告，其原因及機制還需要進一步研究。但有報道顯示，38例慢性粒細胞白血病男性患者服用伊馬替尼治療6～30個月（平均25.5個月）后，其中7例患者出現乳腺發育[3]。c-Kit和血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）及其配體可在睪丸中表達，通過生殖細胞、支持細胞和睪丸間質細胞之間的相互作用，使睪丸間質細胞分泌睪酮[3-4]。長期使用伊馬替尼可抑制睪酮的產生，從而導致男性出現乳腺發育癥狀，與本例患者情況較為符合。

性激素在非小細胞肺癌的發生和發展中具有重要作用。研究表明，雌激素和孕激素是非小細胞肺癌重要的生長促進劑，且雌激素受體β在女性患者中的高表達和芳香化酶在兩種性別患者中的高表達與非小細胞肺癌預后不良有關[5]。因此，服用安羅替尼后患者出現乳腺發育癥狀是否與預后不良有關，還有待進一步研究。

綜上所述，新型小分子多靶點TKI安羅替尼上市不久，除觀察療效外，也應重視該藥的不良反應。乳腺發育癥是其可能伴隨的不良反應之一，停藥后癥狀消失。