區(qū)域動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)在中晚期結(jié)直腸癌中的應(yīng)用效果及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響

沈永生，王智民，邢志偉

新鄭市人民醫(yī)院普外科，鄭州 451100

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，隨環(huán)境惡化和人群生活習(xí)慣的改變，中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高，患者早期臨床癥狀不明顯，多數(shù)患者以腹痛、消化不良就診，容易延誤病情。目前，手術(shù)切除是臨床唯一結(jié)直腸癌的根治方法，但多數(shù)中晚期患者手術(shù)切除的效果不佳，需要采取綜合治療為主的治療方案[1]。區(qū)域動(dòng)脈灌注化療（preoperative regional intra-arteral chemotherapy，PRAC）是近年來(lái)發(fā)展的治療方法，在介入定位技術(shù)輔助下通過(guò)自腫瘤供血?jiǎng)用}直接向腫瘤組織灌注化療藥物以確保腫瘤局部化療藥物濃度達(dá)到最高，避免了化療藥物同血漿蛋白結(jié)合導(dǎo)致效果降低，而且有助于提升手術(shù)治療效果[2]。本研究探討PRAC聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)在中晚期結(jié)直腸癌中的治療效果，以期為臨床提供指導(dǎo)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年6月至2019年6月在新鄭市人民醫(yī)院擬實(shí)施腹腔鏡手術(shù)的144例結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）制定的結(jié)腸癌、直腸癌診療指南中關(guān)于結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；②術(shù)前經(jīng)腸道鏡取活組織病理學(xué)檢查證實(shí)；③TNM分期為Ⅱ～Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腹部手術(shù)史；②肝腎功能異常等其他嚴(yán)重疾病；③合并嚴(yán)重貧血或凝血功能障礙疾病；④合并其他部位惡性腫瘤。根據(jù)入院順序?qū)?44例結(jié)直腸癌患者觀察組和對(duì)照組，每組72例，對(duì)照組患者僅接受腹腔鏡手術(shù)治療，觀察組腹腔鏡手術(shù)術(shù)前接受PRAC治療。觀察組中男40例，女32例；年齡37～75歲，平均（58.1±7.0）歲；疾病類型：結(jié)腸癌44例，直腸癌28例：TNM分期：Ⅱ期47例，Ⅲ期25例；病理類型：腺癌54例，黏液腺癌13例，其他類型5例。對(duì)照組中男37例，女35例；年齡41～75歲，平均（59.4±6.8）歲；疾病類型：結(jié)腸癌40例，直腸癌32例：TNM分期：Ⅱ期51例，Ⅲ期21例；病理類型：腺癌57例，黏液腺癌11例，其他4例。兩組患者年齡、性別和TNM分期等基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法

PRAC：采用Seldinger法經(jīng)患者右側(cè)股動(dòng)脈插管，按照腫瘤部位選擇經(jīng)腸系膜上動(dòng)脈至右結(jié)腸動(dòng)脈、結(jié)腸中動(dòng)脈、左結(jié)腸動(dòng)脈，或者經(jīng)腸系膜下動(dòng)脈至乙狀結(jié)腸動(dòng)脈、直腸上動(dòng)脈進(jìn)行插管。插管完成后采用數(shù)字減影血管造影將微導(dǎo)管插入至腫瘤血液供應(yīng)動(dòng)脈，化療方法為5-氟尿嘧啶1000 mg+絲裂霉素10 mg+順鉑50 mg，直腸癌患者采用40%碘油注入局部血管進(jìn)行栓塞，結(jié)束后拔除導(dǎo)管進(jìn)行消毒，1周后進(jìn)行手術(shù)治療。觀察組患者PRAC后接受腹腔鏡手術(shù)，對(duì)照組患者僅接受腹腔鏡手術(shù)治療，麻醉后建立二氧化碳人工氣腹，置入腹腔鏡器械，常規(guī)探查是否存在病變周圍組織器官轉(zhuǎn)移，分離腹腔內(nèi)粘連、腸系膜下動(dòng)脈根部和Tolds筋膜，徹底清掃淋巴組織，采用超聲刀分離腸系膜，切除腫瘤瘤體和受侵犯的組織，腫瘤兩端需切除足夠長(zhǎng)度的腸管，按照腫瘤位置選擇腫瘤切除術(shù)式，避免損傷輸尿管和神經(jīng)，重建結(jié)腸癌患者的消化道，直腸癌患者則采取腸管吻合術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較兩組患者的一般手術(shù)指標(biāo)，包括手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、切口長(zhǎng)度、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間和住院時(shí)間等。②手術(shù)前后，比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括生長(zhǎng)相關(guān)基因產(chǎn)物β（growth-related gene product β，GROβ）、血管生成素樣蛋白2（angiogenin-like protein 2，ANGPTL2）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）。③術(shù)后2年，比較兩組患者的復(fù)發(fā)率和生存率。④比較兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況，包括切口感染、泌尿系統(tǒng)感染、尿潴留和腸梗阻。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般手術(shù)指標(biāo)的比較

兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、切口長(zhǎng)度、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間和住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的一般手術(shù)指標(biāo)（±s）

表1 兩組患者的一般手術(shù)指標(biāo)（±s）

指標(biāo)手術(shù)時(shí)間（min）術(shù)中出血量（ml）切口長(zhǎng)度（cm）清掃淋巴結(jié)數(shù)目（個(gè)）術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間（d）住院時(shí)間（d）觀察組（n=72）204.6±18.4 143.8±30.5 6.1±1.4 15.9±2.7 2.8±0.6 13.5±2.4對(duì)照組（n=72）210.0±20.5 148.0±36.2 5.9±1.1 15.8±2.4 3.0±0.8 13.8±2.8

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

化療前，兩組患者血清GROβ、ANGPTL2、CEA、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)前、術(shù)后2周，觀察組患者血清GROβ、ANGPTL2、CEA、CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況的比較

觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為9.72%（7/72），與對(duì)照組患者的13.89%（10/72）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.600，P=0.438）。（表3）

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

表3 兩組患者的并發(fā)癥發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后情況的比較

隨訪2年，觀察組患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為25.00%（18/72），低于對(duì)照組患者的 41.67%（30/72），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.500，P=0.034）；觀察組患者的的生存率為88.89%（64/72），與對(duì)照組患者的79.17%（57/72）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.535，P=0.111）。

3 討論

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者的身心健康和生命安全，在消化系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率僅次于胃癌。結(jié)直腸癌的發(fā)生于細(xì)胞失控性增殖和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)平衡密切相關(guān)[3-4]。研究顯示，一半以上的直腸癌來(lái)自腺瘤惡變，患者可出現(xiàn)增生-腺瘤-惡性腫瘤的演變過(guò)程，因此，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，在分子水平認(rèn)識(shí)腫瘤基因表達(dá)和調(diào)控可為腫瘤的治療提供新方向[5]。目前，臨床對(duì)直腸癌的發(fā)病機(jī)制尚未十分明確，主要與遺傳易感性、生活習(xí)慣改變等多種因素有關(guān)，手術(shù)是臨床根治直腸癌的主要方法，但人體直腸和附近的臟器缺乏漿膜層的覆蓋，因此直腸部位腫瘤容易出現(xiàn)浸潤(rùn)，而且手術(shù)切除存在一定的困難，導(dǎo)致手術(shù)過(guò)程中容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此，需要接受綜合的治療措施[6-7]。腹腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、術(shù)中出血量少，疼痛輕微、術(shù)后胃腸功能恢復(fù)快、瘢痕小、術(shù)后并發(fā)癥少、住院時(shí)間短和遠(yuǎn)期生存率高的優(yōu)勢(shì)[8]。腹腔鏡通過(guò)高清的腹腔鏡設(shè)備提高了手術(shù)視野的清晰度，使手術(shù)醫(yī)師更容易準(zhǔn)確的查看相應(yīng)的解剖層面，更為精確的辨別腹腔內(nèi)的血管、神經(jīng)及淋巴組織，減少對(duì)血管神經(jīng)的損失，極大地保護(hù)了盆腔自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能，并對(duì)判斷腫瘤的切除范圍及淋巴結(jié)的清掃范圍有重要意義，從而使手術(shù)操作更為精準(zhǔn)[9]。

目前，研究顯示，中晚期結(jié)直腸癌患者單獨(dú)手術(shù)治療的效果有限，應(yīng)聯(lián)合多種新輔助治療方法綜合治療，術(shù)后化療一直是臨床重要的輔助治療方案，可提高患者的生存率，但單純輔助化療效果并不能令人滿意，術(shù)前接受新輔助化療可殺傷可能出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤細(xì)胞，提高手術(shù)效果[10]。本研究采用PRAC聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療中晚期結(jié)直腸癌，一方面，局部用藥可減少對(duì)非靶器官的損傷，全身毒性反應(yīng)相對(duì)輕微，同時(shí)開(kāi)展大劑量聯(lián)合沖擊化療可以提升腫瘤區(qū)域的藥物濃度，延長(zhǎng)靶組織的作用時(shí)間，提高了藥物的利用率，增強(qiáng)了殺傷效果[11-12]；另一方面，PRAC聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可利用高濃度的化療藥物形成的血管炎性反應(yīng)影響腫瘤血液供應(yīng)，形成缺血性壞死減少手術(shù)過(guò)程中的播散，且藥物可以回流到門靜脈并進(jìn)入肝臟，對(duì)預(yù)防和治療肝轉(zhuǎn)移有重要意義[13]。本研究分析了結(jié)直腸癌患者體內(nèi)多種腫瘤標(biāo)志物水平的變化，其中GROβ在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移過(guò)程中均有參與，在炎性反應(yīng)和腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中均有表達(dá)[14]；ANGPTL2是血管生成素蛋白家族，在肥胖相關(guān)的代謝疾病、腫瘤發(fā)展過(guò)程中有重要作用，其在腫瘤組織中表達(dá)水平高于癌旁組織；CEA和CA19-9均是結(jié)直腸癌中異常升高的常用腫瘤標(biāo)志物[15]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前、術(shù)后2周，觀察組患者血清GROβ、ANGPTL2、CEA、CA19-9水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明采用PRAC聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可明顯降低中晚期結(jié)直腸癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、切口長(zhǎng)度、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間和住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明術(shù)前接受PRAC治療中晚期結(jié)直腸癌不會(huì)影響手術(shù)效果。觀察組患者的并發(fā)癥總發(fā)生率為9.72%，與對(duì)照組患者的13.89%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明術(shù)前開(kāi)展PRAC治療不會(huì)增加中晚期結(jié)直腸癌患者手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨訪2年，觀察組患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率為25.00%，低于對(duì)照組患者的41.67%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明術(shù)前PRAC治療能夠降低中晚期結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。本研究證實(shí)了術(shù)前PRAC聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療可以降低中晚期結(jié)直腸癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，為臨床合理選擇中晚期結(jié)直腸癌方案提供了依據(jù)，但本研究納入樣本量較少，需進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

綜上述所，PRAC聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)可降低中晚期結(jié)直腸癌患者的腫瘤標(biāo)志物水平，可降低術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移率，但對(duì)患者生存情況的影響并不明顯，且不增加手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。