同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌的療效及預(yù)后因素分析

王旭，張潔，陳宏宏

1延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院腫瘤放療科，陝西 咸陽(yáng) 712000

2咸陽(yáng)市第一人民醫(yī)院腫瘤科，陜西 咸陽(yáng) 712000

食管癌是一種起源于上皮組織的惡性腫瘤，發(fā)病率及病死率均較高，各國(guó)的發(fā)病率與病死率差異較大，亞洲地區(qū)食管癌中95%均為鱗狀細(xì)胞癌，而歐美國(guó)家則以腺癌居多，鱗狀細(xì)胞癌具有較高的局部復(fù)發(fā)率，而腺癌則更易發(fā)生轉(zhuǎn)移[1]，因此，不同地區(qū)對(duì)于食管癌治療模式及預(yù)后探討的研究報(bào)道亦存在一定差異。目前，手術(shù)切除仍是食管癌的首選治療方式，但多數(shù)患者確診時(shí)已為局部晚期，錯(cuò)失了手術(shù)機(jī)會(huì)，同步放化療是失去手術(shù)機(jī)會(huì)的局部晚期食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]。但有研究顯示[3]，同步放化療后，食管癌患者5年生存率及局部控制率并不理想，需要探討新的治療模式以提高臨床療效。目前，靶向治療逐漸受到臨床關(guān)注，尼妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，既往臨床研究已驗(yàn)證了其在抗腫瘤及增敏方面的療效及安全性[4]，國(guó)外相關(guān)研究顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合化療治療無(wú)法手術(shù)食管癌患者的療效較好[5]。本研究探討同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌的療效性及安全性，并分析預(yù)后的影響因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2014年12月延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院收治的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)等檢查證實(shí)為食管癌；均無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，而接受同步放化療和（或）靶向治療；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥70 分[6]；均未接受胸部放療、化療及其他抗腫瘤治療；至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；無(wú)食管穿孔前征象；病歷及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往惡性腫瘤史；合并嚴(yán)重不可控內(nèi)科疾病；未完成全部治療療程；存在放化療禁忌證；合并重要器官功能障礙。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入96例食管癌患者，依據(jù)治療方式的不同分為聯(lián)合組（n=52）和同步放化療組（n=44），同步放化療組患者接受同步放化療治療，聯(lián)合組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗靶向治療。聯(lián)合組中男33例，女19例；年齡33～72歲，平均（54.75±8.63）歲；腫瘤部位：頸胸上段19例，胸中下段33例；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌43例，腺癌7例，小細(xì)胞癌2例；臨床分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期20例。同步放化療組中男29例，女15例；年齡32～74歲，平均（55.13±7.95）歲；腫瘤部位：頸胸上段14例，胸中下段30例；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌38例，腺癌5例，小細(xì)胞癌1例；臨床分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期16例。兩組患者性別、年齡和腫瘤部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受同步放化療。化療方案為多西他賽+順鉑（TP方案）：第1天，多西他賽60 mg/m2；第2天，順鉑75 mg/m2。放療前3天開始第1個(gè)療程，共進(jìn)行2個(gè)療程。放療方案：放療靶區(qū)為食管病變及區(qū)域淋巴結(jié)累及野，以食管壁厚度＞0.5 cm或不含氣腔的管壁直徑＞1.0 cm為標(biāo)準(zhǔn)，并參考食管鋇餐造影、纖維胃鏡等檢查結(jié)果確定腫瘤靶區(qū)；腫瘤靶區(qū)前后左右外擴(kuò)0.5 cm，上下兩端外擴(kuò)2.0 cm，并依據(jù)解剖屏障進(jìn)行手工調(diào)整，作為臨床靶區(qū)；臨床靶區(qū)上下外擴(kuò)1.0 cm，前后左右外擴(kuò)0.5 cm作為計(jì)劃靶區(qū)；短徑≥1.0 cm，特殊部位淋巴結(jié)長(zhǎng)徑≥0.5 cm或淋巴結(jié)較小但形態(tài)不規(guī)整、伴有環(huán)形強(qiáng)化為縱隔淋巴結(jié)腫瘤靶區(qū)；縱隔淋巴結(jié)腫瘤靶區(qū)均勻外擴(kuò)0.5 cm為淋巴結(jié)臨床靶區(qū)；臨床靶區(qū)外擴(kuò)0.5 cm為淋巴結(jié)計(jì)劃靶區(qū)。要求95%的計(jì)劃靶區(qū)接受100%的處方劑量照射。放療劑量為54.0～66.0 Gy，每次2.0 Gy。聯(lián)合組患者在對(duì)照組同步放化療的基礎(chǔ)上予以尼妥珠單抗靶向治療：放療前4天，尼妥珠單抗200 mg，靜脈滴注，每周1次。共治療6次，給藥過程中及給藥后，密切監(jiān)測(cè)患者生命體征。放化療過程中及放化療結(jié)束后，兩組患者均予以止吐、護(hù)肝保胃等治療，針對(duì)白細(xì)胞減少、血小板降低、放射性食管黏膜炎等癥狀予以對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

①取兩組患者空腹靜脈采血3～5 ml，置于干燥試管中，靜置2 h后，離心半徑15 cm，4000 r/min離心10 min后分離血清，-70℃低溫保存，采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括血小板反應(yīng)蛋白 1（thrombospondin 1，TSP1）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平。②采用門診、電話、走訪等形式對(duì)所有患者進(jìn)行為期5年的隨訪，每6個(gè)月隨訪1次，進(jìn)行造影、CT、喉鏡等項(xiàng)目檢查，以末次隨訪患者主訴、臨床癥狀、影像學(xué)結(jié)果等綜合評(píng)估療效，比較兩組患者3、5年生存率。③采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶均無(wú)動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解（partial response，PR），靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑總和縮小≥30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），靶病灶增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的直徑增大≥20%或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），靶病灶的縮小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，且增大程度未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)。總有效率（%）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。④依據(jù)美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOC）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及血液學(xué)毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]，評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；食管癌患者預(yù)后的影響因素采用Cox回歸模型分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者血清TSP1、VEGF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TSP1水平均高于本組治療前，VEGF水平均低于本組治療前，且聯(lián)合組患者血清TSP1水平高于同步放化療組患者，VEGF水平低于同步放化療組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.2 臨床療效的比較

聯(lián)合組患者的總有效率為82.69%（43/52），高于同步放化療組患者的61.36%（27/44），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.490，P=0.019）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.3 生存情況的比較

聯(lián)合組患者3、5年的生存率分別為50.00%（26/52）和38.46%（20/52），均高于同步放化療組患者的29.55%（13/44）和18.18%（8/44），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.134，P=0.042；χ2=4.744，P=0.029）。

2.4 食管癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

不同年齡、性別和病理類型食管癌患者生存時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不同腫瘤部位、放療劑量、治療方式、血紅蛋白分級(jí)和臨床分期食管癌患者生存時(shí)間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.5 食管癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤部位、放療劑量、治療方式、血紅蛋白毒性分級(jí)和臨床分期作為自變量納入Cox分析，結(jié)果顯示，腫瘤位于胸中下段、放療劑量＜60 Gy、治療方式為單純同步放化療、血紅蛋白分級(jí)3～4級(jí)、臨床分期為Ⅳ期是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表4）

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

聯(lián)合組發(fā)生2級(jí)以上放射性肺炎52例，放射性食管黏膜炎17例，血液學(xué)毒性19例，同步放化療組發(fā)生2級(jí)以上放射性肺炎14例，放射性食管黏膜炎14例，血液學(xué)毒性17例，兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 食管癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

表4 食管癌患者預(yù)后影響因素的Cox分析

3 討論

食管癌的發(fā)病率、病死率及復(fù)發(fā)率較高，其發(fā)病因素較多，各地因飲食習(xí)慣、環(huán)境因素等差別，食管癌的發(fā)病率亦不盡相同[9]。多學(xué)科治療是臨床公認(rèn)治療方式，研究認(rèn)為，靶向治療、同步放化療等治療方法可明顯抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）表達(dá)，從而介導(dǎo)腫瘤增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。放射治療是中晚期食管癌的主要治療方式之一，對(duì)手術(shù)難度大、失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者有效，臨床亦可采用手術(shù)聯(lián)合放療治療，術(shù)前可通過放療縮小腫瘤以降低手術(shù)難度。目前，以調(diào)強(qiáng)放療為主的綜合治療方式逐漸受到臨床關(guān)注，研究表明，同步放化療治療中晚期食管癌能夠取得較為理想的臨床效果，放化療對(duì)患者創(chuàng)傷較小，術(shù)后恢復(fù)快，可明顯降低術(shù)后短期病死率[11]。化療能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，提高抗腫瘤效果，雖然也有放療不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但與單獨(dú)放療比較并無(wú)明顯差異。

研究顯示，EGFR及相關(guān)受體可參與腫瘤細(xì)胞凋亡及增殖等多種過程，因此，針對(duì)EGFR進(jìn)行靶向治療對(duì)EGFR高表達(dá)的多種腫瘤效果明顯[12]。食管癌組織EGFR的陽(yáng)性表達(dá)率可高達(dá)50%～60%，其表達(dá)不僅增加了腫瘤的惡性程度，還與化療耐受性有關(guān)，因此，采取相關(guān)措施阻斷其介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)，可抑制腫瘤新生血管、降低腫瘤侵襲能力，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，發(fā)揮明顯的抗腫瘤作用。尼妥珠單抗是一種以EGFR為靶點(diǎn)的重組人源化單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合EGFR，抑制EGFR與其配體結(jié)合，阻斷EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而阻斷由此引發(fā)的促腫瘤增殖及腫瘤新生血管增殖凋亡作用[13]。同時(shí)，尼妥珠單抗還可通過細(xì)胞毒性機(jī)制抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[14]。研究表明，尼妥珠單抗具有調(diào)控細(xì)胞增殖周期的作用，從而能達(dá)到放化療增敏效果，其表皮因子受體單克隆抗體的特性也有食管癌放化療增效作用[15]。

早期食管癌的治療以手術(shù)為主，但該病發(fā)病隱匿，早期癥狀不明顯，多數(shù)患者就診時(shí)已處于中晚期，局部病灶廣泛且淋巴結(jié)大面積轉(zhuǎn)移，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。本研究所選取研究對(duì)象為中晚期患者，因此，均未進(jìn)行手術(shù)治療。本研究采用同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌療效明顯，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的總有效率為82.69%，高于同步放化療組患者的61.36%，說明尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療的抗腫瘤效果優(yōu)于單獨(dú)同步放化療。TSP1直接或間接參與了新生血管形成的各個(gè)環(huán)節(jié)，能夠抑制腫瘤新生血管生成[16]。VEGF能夠特異性與血管內(nèi)皮結(jié)合，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[17]。本研究選取TSP1和VEGF作為血清腫瘤標(biāo)志物，結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清TSP1水平均高于本組治療前，VEGF水平低于本組治療前，且聯(lián)合組患者血清TSP1水平高于同步放化療組患者，VEGF水平均低于同步放化療組患者，進(jìn)一步提示同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗治療食管癌優(yōu)勢(shì)明顯。費(fèi)立升等[18]采用尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療治療98例局部晚期食管癌患者，結(jié)果顯示，總有效率高達(dá)81.8%，與本研究結(jié)果相仿。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者3、5年的生存率分別為50.00%和38.46%，均高于同步放化療組患者的29.55%和18.18%，表明尼妥珠單抗聯(lián)合同步放化療能夠明顯提高食管癌患者的生存率。食管癌細(xì)胞擴(kuò)散呈跳躍性，容易復(fù)發(fā)，而腫瘤細(xì)胞集中在局部，采用化療聯(lián)合尼妥珠單抗能夠有效提高藥物濃度，并集中作用于局部，可短時(shí)間內(nèi)大量殺死腫瘤細(xì)胞；在此基礎(chǔ)上聯(lián)合放療能夠切斷腫瘤與正常組織間的血供，影響腫瘤血供，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[19]。雖然同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗療效顯著，可明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但仍具有一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而本研究中，兩組患者2級(jí)以上放射性肺炎、放射性食管黏膜炎、血液學(xué)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗安全可靠，在同步放化療基礎(chǔ)上并未明顯增加不良反應(yīng)，王麗權(quán)等[20]研究也顯示，僅1例患者接受尼妥珠單抗治療后出現(xiàn)血壓下降，放射性食管炎、骨髓抑制等發(fā)生率雖較高，但予以對(duì)癥處理后癥狀有所緩解。

本研究采用Cox分析影響食管癌患者預(yù)后的因素，結(jié)果顯示，腫瘤位于胸中下段、放療劑量＜60 Gy、治療方式為單純同步放化療、血紅蛋白分級(jí)3～4級(jí)、臨床分期Ⅳ期是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。表明臨床在考慮器官危及劑量情況下，應(yīng)盡可能提高病灶放療劑量；在同步放化療基礎(chǔ)上聯(lián)合尼妥珠單抗治療療效更加優(yōu)異，避免反復(fù)治療，延長(zhǎng)生存周期的同時(shí)還可提高生命質(zhì)量。

綜上所述，同步放化療聯(lián)合尼妥珠單抗可明顯提高食管癌患者的臨床療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間，且未增加不可逆的不良反應(yīng)。臨床治療應(yīng)在評(píng)估患者機(jī)體狀況下，選取合適放療劑量，制訂合理治療方案，減少對(duì)患者預(yù)后的影響。