絨毛膜炎與早產兒神經發育結局的關系

許麗萍， 陳雯雯， 許 淳， 林麗聰， 方小紅

全球早產兒發生率約為11%[1]，胎齡28～34周的早產兒存活率可達90%以上，其中20%左右可能存在夭折、神經發育落后甚至腦癱等不良預后[2]，因而改善早產兒的生活質量尤為重要。早產兒腦損傷包括腦室周、腦室內出血及腦室旁白質損傷，是早產兒成長過程中發生神經發育落后的基礎[3]。近年來，早產兒腦損傷的危險因素、病理生理、分子生物學基礎及其預后越來越受重視。磁共振對早產兒腦損傷具有較好的診斷價值且對日后神經發育具有預測價值，聯合全身運動質量評估可提高預測價值[4-5]。本研究通過對早產兒行頭顱MRI檢查，客觀分析34周以下早產兒腦損傷的發病率及相關危險因素，并隨訪神經發育結局，報道如下。

1 對象與方法

1.1對象 收集2014年3月-2016年3月收治的早產兒201例，男性110例(54.7%)，女性91例(45.3%)，出生時胎齡(31.6±1.7)周(28～34周)，出生體質量(1 604±242)g(1 000～2 200 g)。排除以下情況：(1)母親合并妊娠期糖尿病、高血壓、嚴重心肝腎疾病、前置胎盤、胎盤早剝、外傷、多胎妊娠等；(2)胎兒有遺傳代謝疾病、先天畸形(如脊肌萎縮癥)、21-三體綜合征等。本研究經醫院倫理委員會同意，患兒父母均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1胎盤組織病理檢查 胎盤及胎膜于娩出后取材，甲醛固定，石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅染色，以中性粒細胞浸潤羊膜、絨毛膜、蛻膜為組織學絨毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis, HCA)。HCA的診斷標準：胎盤及胎膜出現多形核白細胞浸潤，缺乏臨床表現，而表現為慢性或亞臨床型。符合兩種診斷標準之一者納入病例組。分度：少量中性粒細胞浸潤為輕度；較多中性粒細胞浸潤為中度；大量中性粒細胞浸潤為重度[6]。閱片均由同一醫師完成。

1.2.2影像學檢查 所有早產兒均于出生后3～7 d首次行頭顱超聲檢查，每周復查1次，至糾正胎齡34周，生命征平穩后行頭顱MRI檢查，以確定是否存在腦損傷，包括腦室周、腦室內出血及腦室旁白質損傷。出血分級：1級，丘腦尾部切跡內出血；2級，丘腦尾部切跡外至側腦室壁出血，不伴側腦室擴大；3級，伴有側腦室擴大；4級，腦實質出血或伴囊性病變。腦白質損傷：1級，腦室周圍白質小點狀病變，病灶≤3 mm；2級，病變累及雙側皮質脊髓束或每半球有≥3個病變；3級，沿側腦室壁的廣泛病變；4級，側腦室旁囊性病灶。腦損傷以出現的高級別判定[7]。

1.2.3神經行為評定 出院后早產兒隨訪至糾正胎齡2歲，由經過培訓的同一個醫師進行Gesell評分，對神經發育行為進行評估，以DQ≤85分判定為神經發育障礙。

1.3統計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，組間比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，連續型計數資料進行線性回歸分析，計量資料進行Logistic回歸分析，P<0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1人口學信息分析 201例患兒的HCA檢出率為59.7%，男性和女性患兒檢出率分別為56.4%和63.7%，差別無統計學意義；胎齡<32周和≥32周的早產兒的檢出率分別為67.0%和52.9%，差別有統計學意義(P=0.041)；體質量<1 500 g和≥1 500 g的早產兒中的檢出率分別為76.9%和51.1%，差別有統計學意義(P=0.001)。所有患兒均完成出生后3～7 d的頭顱B超檢查。5例患兒轉院或放棄治療，196例患兒出院，并于出院前接受頭顱MR檢查，行MR檢查時糾正胎齡為(35.5±1.4)周。18例Gesell評分至少有1項DQ≤85分，其中2例達腦癱診斷標準。出院后，失訪2例，最終194例隨訪至糾正胎齡2周歲，出生時胎齡(31.7±1.6)周(28～34周)，平均出生體質量(1 615±235)g(1 000～2 200 g)。

2.2腦損傷相關危險因素 經統計分析，孕周<32周、體質量<1 500 g(即極低出生體質量兒)、新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、1 min及5 min的Apgar評分≤7分及HCA是早產兒腦損傷的危險因素(表1)。將是否發生腦損傷與有序分類變量孕周及HCA(無炎癥或輕度、中度、重度炎癥)擬合Logistic回歸模型。因體質量與孕周存在線性相關，故不列入方程中擬合。結果發現，孕周每減少2周，腦損傷的風險增加1.21倍[2.21(1.51～3.22)]，HCA每增加1度，腦損傷的風險增加0.92倍[1.29(1.34～2.75)]。不同孕齡、不同分度HCA腦損傷情況見圖1。

2.3早產兒腦損傷與糾正胎齡至2周歲期間發生神經發育障礙的相關性 腦損傷早產兒具有較高的神經發育障礙的風險，OR值為5.69，95% CI為1.80～18.02。將是否發生神經發育障礙與腦損傷分度擬合Logistic回歸發現，腦損傷分度每增高1度，神經發育障礙的風險增加3.68倍[4.68(2.69～8.15)]。18例早產兒在隨診至糾正胎齡2周歲的過程中發現Gesell評分一項或幾項DQ≤85分(圖2)。

3 討 論

為提高早產兒的生存質量，降低早產兒腦損傷的發生率，探討腦損傷的危險因素尤為重要。研究證實，母孕期間應用硫酸鎂可降低早產兒腦癱風險[8]，可能與硫酸鎂可使早產兒的出生延遲有關。國外針對早產兒的隨訪及預后的研究更關注24～27周的超早早產兒，孕周越小，早產兒死亡及腦癱發生的風險就越高[9-11]。然而，腦損傷在28～34周的早產兒中并不少見，這些早產兒在糾正胎齡2周歲時也有可能發生運動、學習、記憶、語言障礙及注意力缺陷等，需要早期覺察和干預。本研究表明，小胎齡、低體質量增加了這些早產兒腦損傷的風險，而腦損傷增加了早產兒糾正胎齡2周歲以內神經發育障礙的風險。有些研究認為，男性性別是腦損傷的危險因素[12]，而本研究顯示，男性與女性患兒腦損傷的發生率的差別并無統計學意義。

表1 201例28～34周早產兒腦損傷危險因素相關性分析

HCA：組織學絨毛膜羊膜炎. A：不同孕齡早產兒；B：不同程度胎盤絨毛膜炎早產兒.圖1 不同孕齡及不同程度HCA早產兒腦損傷情況Fig 1 Brain injury in premature infants with different gestational age and degree of chorioamnionitis

圖2 18例早產兒Gesell評分DQ≤85分項目分布Fig 2 Item distribution of Gesell score (DQ≤85) in 18 preterm infants

許多早產兒在剛娩出時無有效的自主呼吸，需要產房復蘇，尤其是正壓通氣，出生1 min及5 min Apgar評分仍≤7可能預示持續缺氧-缺血。RDS是早產兒常見的首發并發癥，RDS增加了缺氧-缺血性腦損傷的風險[13]。本研究表明，RDS、1 min及5 min Apgar評分≤7分是早產兒腦損傷的危險因素，考慮與缺氧-缺血的病理機制有關。缺氧-缺血是導致今后以運動、認知、感覺功能障礙為特點的神經發育障礙的基礎。早產兒的損傷易感區在腦室旁白質，胎齡越小，不成熟腦的腦室旁白質對缺氧-缺血性損傷越敏感，損傷機制包括氧化應激的級聯反應、線粒體功能障礙、連續凋亡壞死、自噬和細胞死亡等[14]。

宮內感染為早產的常見原因，HCA則是宮內感染的常見表現形式。HCA的臨床表現有發熱、寒戰、心動過速、子宮壓痛、胎膜早破等，然而亞臨床型絨毛膜炎往往無上述表現，而僅僅表現為胎盤組織學炎癥改變[3]。筆者發現，在胎盤明確為絨毛膜炎的孕母中，近一半為亞臨床型，甚至沒有胎膜早破的表現，但其孕母的血清C-反應蛋白可能已有所增高。HCA使胎兒暴露于炎癥介質中，激發胎兒炎癥反應，除引起早產外，還可造成肺、腦、視網膜等相關臟器損傷。炎癥反應是早產兒腦損傷的相關危險因子已得到證實，其機制可能包括炎性介質介導的缺血性損害、興奮性神經遞質損害、氧自由基損害和鈣離子超載損害等[4-5]。本研究發現，HCA是早產兒腦損傷的危險因素，與上述文獻一致，暴露于HCA的早產兒具有較高的腦損傷概率，且炎癥等級越高，發生腦損傷的概率越大，炎癥等級越高，腦損傷程度越高。

在嬰幼兒期，神經系統發育一直十分活躍，尤其是神經細胞樹突及神經髓鞘的發育，大腦在結構和功能上具有很強的可塑性，在外界環境和經驗的作用下不斷塑造其結構和功能[15]。基于此，早期家庭功能干預包括按摩、被動操、視聽覺訓練、交往訓練等，可能有助于改善早產兒預后[16]。建議規范早產兒的隨訪制度，對出院后早產兒定期進行神經發育評估，及時發現可能存在的神經發育障礙問題，指導家長進行有效的早期干預，以期在神經系統發育的關鍵時期內，促進大腦的結構和功能往有利的方向發展。