61例青春前期癲癇患兒減藥、停藥復發的危險因素分析

章飛霞, 盧洪珠, 劉 玲, 殷曉榮, 劉嘉寧, 盧龍杰, 陳燕惠

癲癇是兒童時期常見的神經系統慢性疾病，是由大腦神經元異常同步放電而導致的短暫腦功能障礙。針對不同的發作類型，選用合適的抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)是癲癇的主要治療方法，約70%的癲癇患兒經AEDs治療后發作控制[1]。藥物作用后并不意味著大腦神經元功能完全恢復正常，因此，癲癇患兒在停藥后的復發率較高。部分患兒為防止復發即使達停藥標準仍繼續AEDs治療，但復發風險依然存在[2]，且AEDs具有一定的毒副作用，如與劑量相關的不良反應、特質藥物不良反應(皮疹、血液系統、肝臟問題等)[3]。文獻報道，高達88%的癲癇患兒發生過AEDs不良反應[4]。在癲癇不發作的情況下，停用AEDs比繼續服藥的生活質量明顯提高。因此，識別癲癇復發的危險因素對選擇合適的減藥、停藥時機和方案、減少復發的可能性具有重要意義。已有大量研究評估、預測癲癇復發的危險因素[1,5-8]，但由于入組標準、隨訪期限等研究方法不同，各個研究結果尚未達成共識。本研究通過觀察和分析61例青春前期發病的癲癇患兒減藥時及停藥后復發相關的危險因素，旨在為臨床工作提供參考依據。

1 對象與方法

1.1對象 收集2008年3月—2018年3月在筆者醫院就診的、接受AEDs治療、病史資料完善、符合納入標準的癲癇患兒共61例，其中男性39例，女性22例，年齡(4.08±2.92)歲(1月～10歲)。嬰兒期8例，幼兒期18例，學齡前期12例，學齡期23例。有癲癇或驚厥家族史者4例。伴有共患病或其他神經功能障礙者16例，其中4例學習障礙，4例發育遲滯，3例抽動障礙，3例注意缺陷多動障礙，1例自閉癥譜系障礙，1例偏頭痛。診斷標準：(1)癲癇診斷符合2001年國際抗癲癇聯盟制訂的癲癇與癲癇綜合征分類標準；(2)發病年齡：1月～10歲；(3)經正規AEDs治療，3年以上無發作；(4)經歷減藥或停藥階段；(5)發病時第二性征尚未發育。排除標準：(1)排除不能明確分類的癲癇發作；(2)排除需外科手術干預的癲癇患兒；(3)排除遺傳代謝性疾病、顱內占位性病變及主要臟器功能不全者；(4)頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)提示繼發性癲癇線索的改變[9]。

1.2分組 根據2001年國際抗癲癇聯盟制訂的癲癇與癲癇綜合征分類標準[10]：局灶性發作34例，其中單純運動性發作3例、局灶性發作繼發全面強直-陣攣性發作31例；全面性發作27例，其中強直-陣攣發作9例，強直發作9例，陣攣發作4例，非典型失神發作2例，肌陣攣發作1例，失神發作合并強直-陣攣發作2例；癲癇綜合征17例，其中伴中央-顳區棘波的良性兒童癲癇11例，全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥3例，肌陣攣失神癲癇2例，嬰兒痙攣1例。按照病因分類考慮特發性42例(68.9%)，癥狀性8例(13.1%)，可能為癥狀性11例(18.0%)。根據減藥或停藥階段是否復發，分為復發組和非復發組。

1.3觀察指標 所有患兒均行頭顱MRI等影像學檢查，接受常規視頻腦電圖(video-electroencephalography，VEEG)檢查，用藥期間均定期行血常規、尿常規、血生化檢查、AEDs血藥濃度監測。觀察可能與復發相關的各項因素，如：性別、發病年齡、共患病或其他神經功能障礙、病因、癲癇家族史、發作類型、癲癇綜合征類型、治療前發作次數、頭顱MRI、首次發作后多久開始藥物治療、用藥后多久控制發作、控制前發作頻率、治療1 a內有無發作、治療1 a內VEEG、控制發作前用過的AEDs種類、發作控制多久后開始減藥、減藥前VEEG、減藥過程中VEEG、減藥時長、停藥年齡、停藥0.5 a內VEEG、停藥0.5～1 a VEEG、有無擅自減藥或停藥。

1.4統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件進行處理，采用Fisher確切概率法或χ2檢驗對數據進行處理，P<0.05為差別有統計學意義。

2 結 果

2.1癲癇復發情況 61例中，復發10例(16.39%)，其中減藥階段復發4例(6.56%)，停藥階段復發6例(9.84%)。自行減藥、停藥者8例，復發4例(50%)；在醫師指導下減藥、停藥者53例，復發6例(11.32%)。停藥0.5 a共36例，復發3例(8.33%)；停藥1 a 29例，復發3例(10.34%)；停藥1 a以后無復發病例。

2.2危險因素分析 復發組與非復發組減藥前VEEG有無癇樣放電(P=0.011)、減藥過程中VEEG是否出現癇樣放電(P=0.049)、停藥0.5 a內VEEG是否出現癇樣放電(P=0.024)、擅自減藥或停藥(P=0.020)的差別均有統計學意義，提示VEEG癇樣放電、擅自減藥或停藥是癲癇復發的危險因素。MRI異常21例(34.4%)，局灶性發作的6例頭顱MRI主要改變為腦室或腦溝增寬(4例)、局部非特異性異常信號(2例)，復發組頭顱MRI異常率高于非復發組(P=0.079)。但結合臨床表現及VEEG，考慮與癲癇發作無關，為非致癇灶。其他觀察指標如性別、發病年齡、病因、共患病或其他神經功能障礙、發作類型等方面，差別均無統計學意義(P>0.05，表1)。

3 討 論

癲癇患兒控制發作后何時停用AEDs一直是臨床治療的重點和難點，主要是擔心停藥后癲癇復發。據文獻報道，癲癇患兒停藥后的復發率為16%～56%[5]，近50%的癲癇復發發生在停藥0.5 a內，60%～80%發生在停藥1 a內[1]，癲癇復發幾乎控制前發作頻率是指經正規AEDs治療至3 a以上癲癇癥狀不發作、達到減藥的標準之前癲癇發作的頻率；AEDs：抗癲癇藥物；VEEG：視頻腦電圖.

表1 癲癇患兒減藥或停藥復發相關的因素分析

表1 (續表)

僅限于停藥的前2 a內[11]。本研究61例減藥、停藥患兒中，復發10例，復發率16.39%；停藥0.5 a復發3例，停藥0.5～1 a復發3例，停藥1 a以后無復發病例。擅自停用AEDs患兒的復發風險是未曾擅自停藥患兒的2倍[12]。本研究有8例曾擅自減藥、停藥，其中4例(50%)復發。與未曾擅自減藥、停藥患兒比較，復發率明顯增高，差別具有統計學意義(P=0.020)，提示擅自減藥、停藥是癲癇患兒復發的高危因素。因此，科普癲癇知識、提高患兒及家屬的認識及依從性可能減少復發風險。

目前關于腦電圖(electroencephalography，EEG)在癲癇患兒減藥、停藥后預測復發風險中的價值尚存在爭議。國內外許多研究表明，減藥前EEG示癇樣放電是癲癇復發的危險因素[8,13-15]。本研究結果顯示，減藥前EEG示癇樣放電是癲癇減藥、停藥后復發的危險因素(P=0.011)。在一項個體化預測停藥后癲癇復發和遠期預后的模型中發現，撤藥前EEG示癇樣放電既是癲癇復發的獨立預測因子，也是遠期預后的獨立預測因子[2]。盡管如此，僅憑撤藥前EEG異常不應該妨礙撤藥，還應結合患兒病因、發病年齡、家屬意愿等因素綜合考慮，這一概念已在1987年被提出，并與2013年意大利關于AEDs撤藥指南達成一致[15]。此外，本研究還發現，減藥過程中VEEG(P=0.049)、停藥0.5 a內VEEG(P= 0.024)示癇樣放電也是停藥后復發的危險因素，這與相關研究結果一致[5,13]。因此，EEG作為一項客觀評估指標，癲癇患兒減藥前及減藥、停藥后都應定期復查，至少直至停藥后無發作5 a以上[5]。

癲癇家族史是否為癲癇減藥、停藥后復發的危險因素，目前結論尚不一致。在一項264名癲癇患兒的前瞻性研究中發現，癲癇家族史是復發的危險因素[17]；而Specchio等的研究中未發現此聯系[18]。本研究結果亦未能證明家族史是減藥、停藥后復發的危險因素(P=0.122)。因此，癲癇家族史對復發風險的影響尚有待進一步證實。頭顱MRI可以幫助檢測出癲癇發作的各種病理學基礎，這些病理基礎可能是患兒在治療期間和撤藥后復發的因素[19]。Arthur等發現，頭顱MRI異常的患兒癲癇復發的風險增加[20]。本研究納入的病例排除了與致癇相關的頭顱MRI特征性改變，未發現頭顱MRI非特征性異常是減藥、停藥后癲癇復發的危險因素(P=0.079)，提示頭顱MRI這些非特征性異常可能與癲癇復發無關，故對頭顱MRI異常的患兒應該認真評估病變與癲癇的相關性，若非致癇病灶，仍可以按照常規進行減停。

癲癇的發作類型與減藥、停藥復發有關，如肌陣攣發作、青少年肌陣攣癲癇、癥狀性部分性癲癇等[8]。由于本組病例樣本量較少，未對此做進一步分析。癲癇患兒在治療期間保持穩定有效的AEDs血藥濃度是控制癲癇發作的根本保證。本組16例減藥階段的病例4例復發(25%)，系減藥期間血藥濃度監測不能達到有效濃度范圍，其中3例(75%)VEEG監測發現癇樣放電復現。文獻報道減藥過程中VEEG示癇樣放電是停藥后復發的危險因素[5,13]，提示在減藥階段提高VEEG監測的頻率，對指導藥物減量、預測復發可能有一定幫助。

許多研究表明，年齡、性別是影響癲癇減藥、停藥后復發的重要因素，發病年齡<2歲或≥6歲的癲癇患兒復發風險更高[21-22]，女性癲癇患兒停藥后復發風險高于男性[13]。但也有文獻未發現減藥、停藥后復發風險與性別、年齡有關[23]，本研究結果與此一致。此外，本研究也未能證實共患病或其他神經功能障礙、病因分類、發作類型、癲癇綜合征類型、治療前發作次數、首次發作后多久開始藥物治療、用藥后多久控制發作、控制前發作頻率、治療1 a內有無發作、治療1 a內VEEG、控制發作前用過的AEDs種類、發作控制多久后開始減藥、減藥時長、停藥年齡等因素是癲癇減藥、停藥后復發的危險因素。因此，這些因素是否與復發相關尚有待于進一步研究。本研究受隨訪時間及樣本量的限制，未能分析停藥1 a以后VEEG癇樣放電是否為癲癇復發的危險因素。

綜上所述，癲癇患兒減藥、停藥后復發與多種因素相關，提高患兒及家屬對疾病的認識及其依從性，減藥前、減藥、停藥后定期復查EEG/VEEG，可能減少癲癇復發的風險。未來需要更大樣本量、更長隨訪時間的研究以進一步分析與癲癇減藥、停藥后復發相關的高危因素，早期識別并及時干預，減少復發率，提高癲癇患兒的生活質量。