顆粒型栓塞材料治療原發(fā)性肝癌的臨床療效及安全性分析

余 磊， 唐 璠， 曹志偉， 張誠琮， 蘇孫歡， 鐘 越， 張麗萍

TACE 是目前國際上公認(rèn)的非手術(shù)治療肝癌的首選方法［1］, TACE 術(shù)的原理是對腫瘤行局部化療,同時(shí)栓塞腫瘤血管切斷其血液供應(yīng), 使腫瘤缺血缺氧壞死,從而達(dá)到治療的目的。 文獻(xiàn)報(bào)道TACE術(shù)與經(jīng)TAE 治療肝癌的療效并無明顯差異［2］,故TACE 術(shù)的療效主要取決于肝動(dòng)脈的栓塞程度［3］,而栓塞程度與栓塞材料的粒徑及類型密切相關(guān),栓塞材料的粒徑及類型影響TACE 術(shù)的療效,本研究在TACE 術(shù)中采用3 種不同類型的顆粒型栓塞劑,通過比較術(shù)后療效的差異,得出療效更佳,安全性更高的栓塞劑類型。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2016 年6 月至2018 年6 月采用顆粒型栓塞材料行TACE 術(shù)的原發(fā)性肝癌患者97 例,診斷標(biāo)準(zhǔn)為《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年）》。入組標(biāo)準(zhǔn)為: ①臨床或病理診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌；②首次治療行TACE 術(shù)者； ③病灶直徑≥5 cm 者,單個(gè)或多個(gè)； ④肝功能Child-Pugh 分級A 或B 級,KPS 評分70 分以上；⑤治療過程中未服用分子靶向藥或接受免疫治療。 ⑥無其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 排除標(biāo)準(zhǔn)為: ①肝功能Child-Pugh 分級C 級, KPS 評分低于70 分；②嚴(yán)重凝血功能障礙無法糾正者；③碘對比劑過敏者；④年齡大于80 歲者。 按TACE 術(shù)中所用顆粒型栓塞材料分為Embosphere 微球組（EBM 組）、PVA 顆粒組（PVA 組）、明膠海綿顆粒組（GSM 組）,EBM 組35 例,PVA 組32 例,GSM 組30 例。 患者一般臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見表1。

1.2 方法

1.2.1 栓塞方法 常規(guī)消毒鋪巾,2%利多卡因局麻后采用Seldinger 技術(shù)穿刺右股動(dòng)脈,置入5 F 導(dǎo)管鞘, 經(jīng)導(dǎo)管鞘送入5 F 肝動(dòng)脈導(dǎo)管至腹腔動(dòng)脈動(dòng)脈造影,對比劑總量26 mL,流速4 mL/s,明確腫瘤靶血管, 經(jīng)5 F 導(dǎo)管導(dǎo)入2.7 F 微導(dǎo)管至肝腫瘤靶血管,經(jīng)微導(dǎo)管緩慢注入鹽酸表柔吡星注射液30～50 mg（腫瘤長徑小于10 cm 者30 mg, 大于等于10 cm者50 mg）與40%碘化油10～20 mL（腫瘤長徑小于等于10 cm 者10 mL,大于10 cm 者20 mL）,再用栓塞材料（EBM 組為100～300 μm EBM 微球、PVA組為150～350 μm PVA 顆粒、GSM 組為150～350 μm GSM）栓塞腫瘤靶血管,栓塞終點(diǎn)為3～5 個(gè)心動(dòng)周期對比劑未排空,退出導(dǎo)管,拔除鞘管,手術(shù)結(jié)束。

表1 患者一般臨床資料情況表

1.2.2 臨床療效評價(jià) 據(jù)mRECIST［4］標(biāo)準(zhǔn),統(tǒng)計(jì)術(shù)后完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）患者例數(shù),CR 為所有目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）消失,PR 為目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小≥30%,PD 為目標(biāo)病灶（動(dòng)脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶,SD 為直徑縮小未達(dá)PR 或增大未達(dá)PD；首次及再次隨訪時(shí)間為TACE 術(shù)后4～6 周,按隨訪復(fù)查結(jié)果決定是否再次行TACE 治療,即“按需”行TACE 術(shù)。 隨訪3 組患者術(shù)后1、3、6 個(gè)月疾病緩解率（RR）、 臨床獲益率（CBR）,統(tǒng)計(jì)第一次介入治療后至疾病進(jìn)展之間的時(shí)間（TTP）、患者總生存時(shí)間（OS）。 RR 定義為（CR+PR）/本組患者總數(shù)×100%,CBR 定義為（CR+PR+SD）/本組患者總數(shù)×100%；平均隨訪時(shí)間（18.3±7.1）（6～36）個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用（x±s）表示,采用單因素方差分析（兩兩比較采用LSD 法）,P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示,采用Kaplar-Meier 法分析患者至疾病進(jìn)展時(shí)間, 采用χ2檢驗(yàn), 檢驗(yàn)水準(zhǔn)P＜0.016 7（因本研究為3 組病例間比較,故檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05/3=0.016 7）,表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩兩比較采用χ2分割法。

2 結(jié)果

2.1 近期腫瘤緩解情況

3 組患者均按照既定方案完成TACE 術(shù), 術(shù)后復(fù)查CT/MR 增強(qiáng)檢查, 近期療效按照mRECIST 標(biāo)準(zhǔn)與術(shù)前影像學(xué)結(jié)果對比分析評價(jià)。 EBM 組術(shù)后1、3、6 個(gè) 月RR 分 別 為82.9%、77.1%、71.4%,PVA組分別為50.0%、43.8%、37.5%,GSM 組分別為56.7%、50.0%、46.7%,EBM 組術(shù)后1、3、6 個(gè)月RR高于PVA 組、GSM 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.016 7）,PVA 組與GSM 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）；EBM 組術(shù)后1、3、6 個(gè)月CBR 分別為81.6%、77.4%、68.6%,PVA 組分別為81.3%、75.0%、62.5%,GSM組分別為83.3%、76.7%、63.3%,3 組患者術(shù)后1、3、6 個(gè)月CBR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）,見表2,圖1～3。

表2 疾病緩解率（RR）、臨床獲益率（CBR）情況表

2.2 各組TTP 和OS

截止隨訪時(shí)間,EBM 組35 例患者中26 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展,TTP 最長為22 個(gè)月,中位TTP 分別為16（95%CI 10～21）個(gè)月；PVA 組32 例患者中28例出現(xiàn)疾病進(jìn)展,TTP 最長為17 個(gè)月,中位TTP 為8（95%CI 6～9）個(gè)月；GSM 組30 例患者中27 例出現(xiàn)疾病進(jìn)展,TTP 最長為16 個(gè)月, 中位TTP 為9（95%CI 5～12）個(gè)月；EBM 組中位TTP 長于PVA、GSM 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0167）,PVA 組與GSM 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0167）,見圖4；EBM 組35 例患者中死亡24 例, 中位OS 為20（95%CI 14～25）個(gè)月；PVA 組32 例患者中死亡23例,中位OS 為14（95%CI 11～16）個(gè)月；PVA 組30例患者中死亡21 例,中位OS 為16（95%CI 13～18）個(gè)月；3 組患者間OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0167）,見表3、圖5。

圖1 患者男,62 歲,確診肝Ⅵ～Ⅷ段原發(fā)性肝癌,術(shù)前AFP 1 304.0 ng/mL

圖2 患者男,64 歲,確診原發(fā)性肝癌,術(shù)前AFP 796.40 ng/mL

圖3 患者男,57 歲,確診原發(fā)性肝癌,術(shù)前AFP 2357.0 ng/mL

2.3 并發(fā)癥和不良反應(yīng)

2.3.1 栓塞術(shù)后綜合征（PES） 介入術(shù)后3 組患者均發(fā)生不同程度栓塞術(shù)后綜合征, 包括上腹部疼痛,發(fā)熱,惡心、嘔吐,EBM 組、PVA 組、GSM 組患者腹痛發(fā)生率分別為45.7%、75.0%、80.0%,發(fā)熱發(fā)生率分別為88.6%、56.2%、56.7%,EBM 組腹痛發(fā)生率低于PVA 組、GSM 組,發(fā)熱發(fā)生率高于PVA 組、GSM 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0167）,PVA 組與GSM 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0167）；3 組患者術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.016 7）,見表4。

2.3.2 TACE 術(shù)后肝功能損害

TACE 術(shù)后7 d 復(fù)查肝功能,ALT、AST、TBIL 較前升高,ALB 較前下降,經(jīng)保肝、營養(yǎng)支持治療未出現(xiàn)重癥黃疸、肝功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。 3 組患者術(shù)后7 d 肝功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,見表5。

表3 中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、總生存時(shí)間（OS）情況表

表4 栓塞術(shù)后綜合征（PES）發(fā)生情況表

圖5 總生存時(shí)間

3 討論

3.1 TACE 治療原發(fā)性肝癌的療效

肝癌患者發(fā)病初期往往沒有明顯的癥狀,多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬于中晚期,能接受根治性治療的患者僅為30%～40%［5-6］,能夠手術(shù)切除者術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率高達(dá)36%～66%［7］,低切除率、高復(fù)發(fā)率使得外科手術(shù)在中晚期肝癌的治療中所占比重大大下降,以TACE 為基礎(chǔ)的綜合介入治療的臨床療效已被廣泛肯定［8］,是目前公認(rèn)的肝癌非手術(shù)治療首選和有效的治療方法［9］。

隨著介入技術(shù)和栓塞材料的不斷發(fā)展,顆粒型栓塞材料開始應(yīng)用于TACE 術(shù)中,目前廣泛應(yīng)用的顆粒型栓塞材料有Embosphere 微球、PVA 顆粒、明膠海綿顆粒。 Osuga 等［10］采用Embosphere 微球栓塞肝細(xì)胞性肝癌,術(shù)后1、3 個(gè)月腫瘤局部反應(yīng)率分別為46.7%、55.8%。 Kocyigit 等［11］采用PVA 顆粒栓塞原發(fā)性肝癌, 結(jié)果顯示12、24、36、48、60 個(gè)月生存率分別為55%、36%、15%、7%、5%。 Zhao 等［12］采用明膠海綿顆粒栓塞肝細(xì)胞癌,1 個(gè)月后疾病客觀緩解率86.67%,中位生存期28 個(gè)月。

表5 術(shù)后肝功能情況表

3.2 TACE 術(shù)中顆粒型栓塞材料的粒徑、類型

目前TACE 術(shù)中何種粒徑、類型的顆粒型栓塞劑療效更佳未達(dá)成共識。 Cheng 等［13］分別采用EBM微球與明膠海綿顆粒, 栓塞不可切除原發(fā)性肝癌,結(jié)果顯示EBM 微球疾病控制率高于明膠海綿顆粒組,且腫瘤進(jìn)展率更低。Brown 等［14］報(bào)道,TACE 術(shù)中選用EBM 微球、GSM 或PVA 顆粒,患者臨床療效及生存期無顯著差異；Lima 等［15］采用100～300 μm Embosphere 微球栓塞原發(fā)性肝癌,療效確切,且栓塞術(shù)后綜合征發(fā)生率低。 Yang 等［16］采用300～500 μm Contourse 微球栓塞大肝癌, 認(rèn)為300～500 μm 微球栓塞效果好且安全性高。

3.3 顆粒型栓塞材料治療肝癌的臨床療效分析

Hao 等［17］報(bào)道采用EBM 微球與GSM 栓塞不可切除肝細(xì)胞性肝癌,結(jié)果顯示EBM 組TTP 為7.0 個(gè)月,GSM 組為5.4 個(gè)月,EBM 組TTP 長于GSM 組（P=0.035）；Scaffaro 等［18］報(bào)道采用EBM 微球與PVA栓塞原發(fā)性肝癌,EBM 組12、18、24、36、48 個(gè)月生存時(shí)間為97.9%、88.8%、78.9%、53.4%、21.4%,PVA顆粒組為100%、92.9%、76.6%、58.8%、58.0%, 兩者生存時(shí)間無明顯差異（P=0.734）。 Kocyigit 等［11］報(bào)道采用PVA 顆粒、GSM 栓塞不可切除原發(fā)性肝癌,兩組間總生存率亦無明顯差異（P=0.235）。 本研究結(jié)果顯示EBM 組術(shù)后1、3、6 個(gè)月RR 分別為82.9%、77.1%、71.4%,TTP 為16 個(gè)月；PVA 組分別為50.0%、43.8%、37.5%,TTP 為8 個(gè)月；GSM 組分別為56.7%、50.0%、46.7%,TTP 為9 個(gè)月；EBM 組近期疾病緩解率 高 于PVA 組、GSM 組,TTP 長 于PVA 組、GSM組, 提示EBM 組患者近期療效優(yōu)于PVA 組、GSM組。 以上結(jié)果考慮與3 種顆粒型栓塞劑應(yīng)用于肝癌靶血管栓塞中的特性有關(guān):①EBM 微球?yàn)橐簯B(tài)固體型栓塞劑,具有可塑變形性,更容易栓塞末梢血管,栓塞腫瘤血管更徹底,腫瘤組織壞死更明顯。②EBM 微球表面具有極小微孔,微球顆粒在受壓情況下可以更容易與擬栓塞的血管相彌合,從而達(dá)到完全堵塞腫瘤供血血管的效果［19］。③EBM 微球可栓塞至毛細(xì)血管網(wǎng)前末梢動(dòng)脈,可有效防止碘化油被血流沖刷和化療藥物的流失,減少碘化油和化療藥物的用量,減輕兩者對肝臟的毒性反應(yīng)［20］。 ④EBM微球與PVA 顆粒、GSM 相比,可實(shí)現(xiàn)末梢栓塞和靶向栓塞,同時(shí)EBM 微球更容易通過微導(dǎo)管,不會(huì)出現(xiàn)堵管現(xiàn)象,微球結(jié)合微導(dǎo)管可達(dá)到“精準(zhǔn)栓塞”的效果。 ⑤粒徑相近的EBM 微球與PVA 顆粒、GSM相比,栓塞原發(fā)性肝癌靶血管更末梢且為永久性栓塞,TACE 術(shù)后腫瘤壞死更明顯, 重復(fù)次數(shù)更少,對肝功能的損害更輕,故其療效更佳。 ⑥PVA 顆粒遇水后體積膨脹,無法達(dá)到末梢血管水平栓塞,腫瘤靶血管栓塞后肝內(nèi)側(cè)支循環(huán)形成引起腫瘤復(fù)發(fā),且PVA 顆粒容易堵塞微導(dǎo)管, 使得采用PVA 顆粒栓塞肝腫瘤血管無法達(dá)到滿意療效。 ⑦GSM 是中短期栓塞劑,其降解時(shí)間為14～90 d,降解后易導(dǎo)致腫瘤血管再通而引起腫瘤復(fù)發(fā),影響治療效果。

3.4 顆粒型栓塞劑的安全性分析

TACE 術(shù)后常見的并發(fā)癥為栓塞術(shù)后綜合征,發(fā)生率為60%～80%［21］, 表現(xiàn)為不同程度腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、黃疸等,經(jīng)對癥處理一般3～5 d 癥狀好轉(zhuǎn),中重度并發(fā)癥包括肝膿腫、肝功能衰竭、膽囊及胃腸道穿孔、大出血［22］等。 Bonomo 等［23］報(bào)道,EBM 微球與其它顆粒型栓塞劑相比,能降低術(shù)后毒副作用發(fā)生率；TACE 術(shù)易引起一過性急性肝功能損傷, 主要表現(xiàn)為術(shù)后ALT、AST、TBIL 一過性升高,ALB 一過性降低, 考慮系化療藥毒副作用及栓塞劑栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}致肝細(xì)胞破壞所致［24］。 本研究EBM 組、PVA 組、GSM 組術(shù)后患者腹痛發(fā)生率分別為45.7%、75.0%、80.0%,發(fā)熱發(fā)生率分別為88.6%、56.2%、56.67%,EBM 組患者術(shù)后腹痛發(fā)生率低于PVA 組、GSM 組,發(fā)熱發(fā)生率高于PVA 組、GSM 組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.016 7）。 3 個(gè)治療組介入術(shù)后7 d ALT、AST、TBIL 較前升高,ALB 較前下降,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究TACE 術(shù)后EBM 組發(fā)熱發(fā)生率高于PVA 組、GSM 組,考慮與EBM 組患者肝癌組織壞死更徹底,產(chǎn)生的致熱源導(dǎo)致發(fā)熱更明顯有關(guān)。 EBM組患者腹痛發(fā)生率低于PVA 組、GSM 組,則考慮與EBM 組微球栓塞肝動(dòng)脈更末梢, 肝臟缺血范圍更小,引起的缺血性疼痛范圍更小、程度更輕有關(guān)。 3組患者介入術(shù)后7 d 肝功能損害差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,考慮以下原因:①TACE 術(shù)肝功能的損害主要來源于碘化油、 化療藥物對肝細(xì)胞的損傷, 本研究3組患者所用碘化油劑量相同,排除了碘化油用量不同對肝功能損害的差別； ②3 組患者介入治療時(shí)未在肝動(dòng)脈灌注化療藥物,而是采用化療藥物與碘化油乳劑混合液栓塞腫瘤靶血管,減輕了化療藥物對肝功能的損害； ③3 組病例每例患者均使用微導(dǎo)管超選,肝動(dòng)脈栓塞對肝功能的損傷局限于肝段甚至肝亞段,對肝功能影響??；④TACE 術(shù)前及術(shù)后常規(guī)使用保肝藥物, 肝功能的損害一周內(nèi)大部分恢復(fù),術(shù)后7 d 復(fù)查肝功能差異不明顯。

本研究存在病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間短、非隨機(jī)對照研究、未比較3 種顆粒型栓塞材料的遠(yuǎn)期療效差異,未進(jìn)一步分析3 種栓塞材料對不同大小肝癌靶血管的栓塞療效差異等不足,有待進(jìn)一步的研究探索。

綜 上 所 述,100 ～300 μm Embosphere 微 球、150～350 μm PVA 顆粒、150～350 μm 明膠海綿顆粒栓塞原發(fā)性肝癌靶血管安全有效,100～300 μm Embosphere 微球栓塞術(shù)后患者近期療效更優(yōu),更適合應(yīng)用于原發(fā)性肝癌的介入栓塞治療。