杞菊地黃丸聯(lián)合瑞格列奈和常規(guī)治療對2 型糖尿病合并H 型高血壓老年患者的臨床療效

唐今堯，唐光鈺，吳小蘭，問海燕，聶瓊芳*

（1.武漢理工大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，湖北 武漢 430070；2.鐘祥市中醫(yī)醫(yī)院腎病糖尿病科，湖北 鐘祥 431900）

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計，截至2017 年全球共有4.51 億人患有糖尿病，其中90%的為2 型糖尿病［1］，并且老年患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險更高，死亡率是非糖尿病人群的2 倍［2］。H 型高血壓是指合并有高同型半胱氨酸血癥的高血壓，可增加2 型糖尿病患者的腎損傷程度，進(jìn)而影響預(yù)后［3］。因此，本研究選擇2 型糖尿病合并H 型高血壓老年患者作為對象。

視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP-4）由201 個氨基酸組成，可經(jīng)肝臟和脂肪組織表達(dá)，在2 型糖尿病患者中其水平升高，可能與胰島素抵抗和2 型糖尿病發(fā)展呈負(fù)相關(guān)［4］。抑制性G 蛋白α 亞基-2（Giα-2）屬于三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白家族成員，可通過調(diào)節(jié)鈉穩(wěn)態(tài)而影響患者高血壓發(fā)生［5］。瑞格列奈屬于非磺酰脲類促胰島素分泌降糖藥；杞菊地黃丸可有效控制老年高血壓患者血壓，并降低心腦血管不良事件的發(fā)生率［6］，但目前有關(guān)其聯(lián)合瑞格列奈和常規(guī)治療的臨床研究較少。因此，本研究探索上述聯(lián)合治療方案對2 型糖尿病合并H 型高血壓老年患者的臨床療效，以及對血清RBP-4、Giα-2 水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年1 月至2019 年3 月收治于武漢理工大學(xué)醫(yī)院的143 例2 型糖尿病合并H 型高血壓老年患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組（71 例）和觀察組（72 例）。其中，對照組男性39 例，女性32 例；年齡61～74 歲，平均年齡（66.17±1.85）歲；糖尿病病程7～22 年，平均病程（12.74±2.09）年；高血壓病程5～23 年，平均病程（13.26±2.51）年，而觀察組男性42 例，女性30 例；年齡61～73歲，平均年齡（66.63±1.98）歲；糖尿病病程6～20年，平均病程（12.91±2.12）年；高血壓病程6～26年，平均病程（13.81±2.77）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）同時符合2 型糖尿病［7］及H 型高血壓［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)，Hcy 水平大于15 μmol/L；（2）患者及其家屬溝通能力正常，簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并感染；（2）合并糖尿病酮癥酸中毒；（3）合并肝、腎功能重度異常；（4）合并繼發(fā)性高血壓；（5）合并血管畸形；（6）孕婦或哺乳期婦女；（7）對本研究所用藥物過敏。

1.4 治療手段 對照組口服瑞格列奈片（1 mg×30 片，丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號H20171153），3 次/d，初始劑量0.5 mg，必要時每周予以調(diào)整，餐前15 min 內(nèi)用藥，單次最大劑量4 mg，同時給予H 型高血壓的常規(guī)治療，包括口服馬來酸依那普利葉酸片（0.8 mg×7 片，深圳奧薩制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103723），1 次/d，10 mg/次，以及其他對癥支持治療，如降脂等。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服杞菊地黃丸（9 g×10 丸，北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z11020064），2 次/d，9 g/次。2 組均連續(xù)治療4 周。

1.5 指標(biāo)檢測

1.5.1 生化指標(biāo)、血壓 于治療前后抽取患者空腹靜脈血各約5 mL，邁瑞B(yǎng)S-800 全自動生化分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 hPBG）、Hcy 水平。同時，檢測患者收縮壓、舒張壓。

1.5.2 氧化應(yīng)激指標(biāo) 于治療前后采集患者空腹靜脈血各約5 mL，離心后得到血清，比色法檢測丙二醛（MDA）、總活性氧（ROS）、超氧化物歧化酶（SOD）水平，相應(yīng)試劑盒均購自上海超研生物科技有限公司。

1.5.3 血管內(nèi)皮損傷指標(biāo) 于治療前后采集患者空腹靜脈血各約5 mL，離心后得到血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）水平，相應(yīng)試劑盒均購自上海語純生物科技有限公司。

1.5.4 RBP-4、Giα-2 于治療前后采集患者空腹靜脈血各約5 mL，離心后得到血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測RBP-4、Giα-2 水平，相應(yīng)試劑盒均購自上海語純生物科技有限公司。

1.6 不良反應(yīng) 統(tǒng)計治療期間患者發(fā)生的各種并發(fā)癥，如低血糖等，并給予對癥支持治療。

1.7 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 17.0 軟件進(jìn)行處理，計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)、血壓 治療后，2 組HbA1c、FPG、2 h PBG、Hcy、收縮壓、舒張壓降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 2 組生化指標(biāo)、血壓比較（，1 mmHg=0.133 kPa）Tab.1 Comparison of biochemical indices and blood pressures between the two groups（，1 mmHg=0.133 kPa）

表1 2 組生化指標(biāo)、血壓比較（，1 mmHg=0.133 kPa）Tab.1 Comparison of biochemical indices and blood pressures between the two groups（，1 mmHg=0.133 kPa）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.2 氧化應(yīng)激指標(biāo) 治療后，2 組血清SOD 水平升高（P＜0.05），血清MDA、ROS 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of oxidative stress indices between the two groups（）

表2 2 組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of oxidative stress indices between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.3 血管內(nèi)皮損傷指標(biāo) 治療后，2 組血清ET-1水平降低（P＜0.05），血清NO 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of vascular endothelial injury indices between the two groups（）

表3 2 組血管內(nèi)皮損傷指標(biāo)比較（）Tab.3 Comparison of vascular endothelial injury indices between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.4 RBP-4、Giα-2 水平 治療后，2 組血清RBP-4、Giα-2 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組RBP-4、Giα-2 水平比較（）Tab.4 Comparison of RBP-4 and Giα-2 levels between the two groups（）

表4 2 組RBP-4、Giα-2 水平比較（）Tab.4 Comparison of RBP-4 and Giα-2 levels between the two groups（）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間，2 組患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括低血糖、腹痛、便秘、短暫性肝功能異常。其中，對照組有4 例，觀察組有6 例，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。經(jīng)保肝、護(hù)胃等對癥支持治療后，上述癥狀均逐漸恢復(fù)正常。

表5 2 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

對2 型糖尿病合并H 型高血壓老年患者進(jìn)行治療，需要綜合考慮血壓、血糖、血清Hcy 的控制情況［9-10］。馬來酸依那普利葉酸片含有依那普利、葉酸2 種成分，后者可通過促進(jìn)Hcy 甲基化過程來降低其水平，而前者能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來發(fā)揮降壓目的［11］。有研究認(rèn)為，杞菊地黃丸聯(lián)合瑞格列奈等常規(guī)降壓藥物治療老年高血壓時，具有較好的降壓效果，而且可改善血管內(nèi)皮功能［6］。

氧化應(yīng)激同時參與高血壓、2 型糖尿病進(jìn)展，其中SOD 可通過清除自由基來達(dá)到保護(hù)細(xì)胞的作用；ROS 可介導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激而造成細(xì)胞的凋亡；MDA 是膜脂質(zhì)氧化的產(chǎn)物，同樣可造成細(xì)胞損傷；氧化應(yīng)激反應(yīng)中過氧化物可消耗NO 等擴(kuò)血管因子，造成O2-/NO 失調(diào)，引發(fā)內(nèi)皮功能損傷［12-13］。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組 HbA1c、FPG、2hPBG、Hcy、SBP、DBP 均降低，以觀察組更明顯；2 組血清SOD、NO 均升高，MDA、ROS、ET-1 均降低，以觀察組更明顯，提示觀察組療效、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮損傷改善情況均優(yōu)于對照組。瑞格列奈可通過與胰島β 細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合而引發(fā)Ca2+通道開放，進(jìn)而促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮降糖作用［14］，與馬來酸依那普利葉酸片聯(lián)合應(yīng)用后，對2 型糖尿病合并H 型高血壓具有一定療效。血清Hcy 水平與血清MDA、SOD 活性均具有較好的相關(guān)性［15］，對其水平進(jìn)行控制也有助于降低ROS等指標(biāo)，改善氧化應(yīng)激，減少血管內(nèi)皮損傷。

杞菊地黃丸中熟地黃具有滋陰養(yǎng)血的功效，枸杞、菊花可補(bǔ)肝腎，牡丹皮、茯苓、澤瀉具有健脾滲濕的功效［16］。高血壓是精神、飲食等多種因素共同作用的結(jié)果，臟腑，尤其是肝腎不足是其發(fā)病基礎(chǔ)，杞菊地黃丸益腎填精、營養(yǎng)肝腎的作用有助于平衡陰陽，促使血壓恢復(fù)，同樣可改善ET-1、NO 等指標(biāo)，抑制血管損傷過程。

血清RBP-4 是一種與代謝相關(guān)的蛋白，對其監(jiān)測有助于了解糖尿病發(fā)展情況［17-18］；血清Giα-2為抑制性G 蛋白，在高血壓患者中表達(dá)水平升高［5，19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清RBP-4、Giα-2 水平均低于對照組，顯示了瑞格列奈聯(lián)合杞菊地黃丸緩解病程的作用。另外，通過比較不良反應(yīng)發(fā)生情況也發(fā)現(xiàn)，觀察組用藥方案更安全可靠。

綜上所述，杞菊地黃丸聯(lián)合瑞格列奈和常規(guī)治療對2 型糖尿病合并H 型高血壓老年患者的臨床療效確切，可有有效降低血清RBP-4、Giα-2 水平，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)及血管內(nèi)皮損傷情況。