氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對糖尿病腎病微循環(huán)障礙的療效

馬汝飛，高 嵐

(河南省人民醫(yī)院/鄭州大學人民醫(yī)院檢驗科，鄭州 450000)

糖尿病腎病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一[1]，該病因具有一定的隱匿性而不易被發(fā)現(xiàn)。腎臟的血流動力學改變是微循環(huán)障礙的特征表現(xiàn)，其改變主要與腎小球增生及硬化導致患者出現(xiàn)蛋白尿相關(guān)[2-3]，而持續(xù)的腎血流動力學改變最終導致微血管結(jié)構(gòu)受損，最終發(fā)展為終末期腎病。目前臨床研究認為，如果早期發(fā)現(xiàn)并進行干預，腎損傷可能被逆轉(zhuǎn)[4]。大量的臨床數(shù)據(jù)顯示[3-7]，糖尿病導致腎損傷的同時還引起機體血脂及蛋白的代謝紊亂，因此在降糖基礎上啟動降脂方案將有利于進一步改善腎功能。本研究對本院90例DN患者進行治療并對其微循環(huán)指標進行檢測，具體情況如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年12月～2017年12月我院內(nèi)分泌科住院部及門診的DN患者90例為研究對象。其中男性51例，女性39例，年齡57～66歲，平均(56.36±8.01)歲；糖尿病病程8～21年，平均(7.3±3.24)年；體重指數(shù)(BMI)17～26 kg/m2，平均(21.97±4.62) kg/m2；空腹血糖7.4～12.4 mmol/L，平均(8.34±1.89) mmol/L；蛋白尿排泄率(UAER)65.34～547.34 mg/24 h，平均(328.23±35.24) mg/24 h。按照隨機數(shù)字表，將納入的患者分為對照組和觀察組，每組45例。兩組患者年齡、性別和BMI等一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，有可比性，見表1。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會批準通過(倫理號392032-3)。

表1 研究對象一般資料比較

納入標準：① 所有患者均符合2型糖尿病的診斷標準。② 半年內(nèi)2次UAER檢測值均在30～300 mg/24 h的患者。③ 患者意識清醒，生命體征穩(wěn)定。④ 本人或法定監(jiān)護人同意并已簽署知情同意書。

排除標準：① 腎臟實質(zhì)性病變和尿路感染所引起尿白蛋白陽性患者。② 30天內(nèi)曾發(fā)生急慢性感染和/或出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥者。③ 30天內(nèi)應用抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥、激素或免疫抑制劑等的患者。④ 在測定血肌酐(serum creatinine，Scr)及胱抑素C(cystatin C,CYSC)前曾行腎替代治療的患者。⑤ 合并其全身其他嚴重慢性疾病和/或甲狀腺功能異常的患者。⑥ 2型糖尿病合并急性并發(fā)癥、嚴重冠心病、腦梗死等的患者。⑦ 研究過程中中斷治療或者死亡的患者。

1.2 治療方法

兩組患者入院后均接受常規(guī)疾病健康教育、飲食指導、降血糖等常規(guī)內(nèi)科處理。患者在血糖水平得到合理控制后，對照組患者口服鹽酸貝那普利片(洛汀新，北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20030514，規(guī)格:10 mg/片)，10 mg/次，qd。觀察組在對照組治療方案基礎上加用氟伐他汀鈉膠囊(瀚暉制藥有限公司,國藥準字H20070168，規(guī)格:40 mg)，40 mg/次，qd,兩組均接受為期3個月的治療。

1.3 觀察指標

1.3.1UAER

囑患者入院d 2清晨7點將小便全部排空后24 h內(nèi)所有小便均予保留，直至d 2清晨7點。將收集的小便置于特定容器中并加入二甲苯以防腐，將標本送至檢驗科，利用鄰苯三酚紅比色法對24 h尿液進行微量白蛋白水平測定，隨后計算出UAER。

1.3.2血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和Scr測定

囑患者入院當日晚10點禁食，d 2清晨取肘靜脈血10 ml，收集予真空管中送至檢驗科，使用BUN和Scr試劑盒進行檢測，操作過程嚴格按照說明書進行，儀器選用TBA-2000FR全自動生化分析儀(日本東芝公司)。

1.3.3腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)的計算

采用Cockroft-Gault公式計算GFR的估計值。GFR(男性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)/72×Scr(mg/dl)；GFR(女性)=[140-年齡(歲)]×體重(kg)×0.85/72×Scr(mg/dl)。

1.3.4甲襞微循環(huán)

在不同時間點，在檢測室內(nèi)溫度23～25 ℃、相對濕度為70%的環(huán)境下對照組及觀察組的甲襞微循環(huán)情況。檢查時，兩組受試者在靜息狀態(tài)下，即休息20 min左右后取坐位，將左手的無名指置于檢查槽中，同時與心臟處于同一水平位置，檢測儀器使用ZL-104微循環(huán)檢測儀(徐州眾聯(lián)醫(yī)療器械有限公司)[13]。觀察并檢測受試對象甲襞微循環(huán)的形態(tài)(清晰度、管徑、管袢數(shù)、袢頂直徑、管袢長、交叉管袢數(shù)、畸形管袢數(shù))、流態(tài)(流速、紅細胞聚程度、血管運動性、白細胞數(shù))和袢周狀態(tài)(滲出、出血、乳頭、乳頭下靜脈叢)情況，接著使用相應配套的微循環(huán)圖像分析系統(tǒng)，依據(jù)田氏甲襞微循環(huán)的加權(quán)積分法對以上的檢測指標進行綜合的評價。微循環(huán)加權(quán)積分越高，病變的程度越嚴重。上述圖像采集、分析及數(shù)據(jù)處理的過程分別由專業(yè)人士操作評定，以便減少操作誤差，提高數(shù)據(jù)的準確性。

1.3.5血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)檢測

① 收集患者外周血10 ml，制備相應的血清標本，將加樣和稀釋處理后的標本置于反應孔上。② 在反應孔中加入待測樣品和TXB2抗體，進行溫育和洗滌，加入藍色HRP標記鏈霉素親和素稀釋劑混勻，繼續(xù)溫育30 min。③ 將樣品繼續(xù)洗滌4次后每孔先后加入底物A和B混勻，含量均為50 μl，37 ℃條件下繼續(xù)溫育10 min。④ 將酶標板拿出，迅速加入終止液，含量50 μl，測定結(jié)果。注意操作過程中避免在光照下進行。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腎功能比較

治療1個月后，兩組腎功能各指標均較治療前有所改善，但是組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)過為期3個月的治療，兩組患者腎功能均有一定改善，其中觀察組改善的趨勢比對照組明顯，兩組各指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，具有可比性，見表2～5。

表2 兩組蛋白尿排泄率(UAER)評分比較

表3 兩組血尿素氮(BUN)比較

表4 兩組血肌酐(Scr)比較

表5 兩組腎小球濾過率(GFR)比較

2.2 兩組治療前后血脂變化情況

兩組患者總膽固醇(total cholesterol,TC)及甘油三酯(triglyceride,TG)均較正常水平升高，治療1個月后兩組TC及TG均有一定程度下降，但此時組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，延續(xù)治療至3個月后，兩組TC及TG進一步下降，其中觀察組下降的趨勢更大，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組治療各時間點血脂指標的變化

2.3 兩組不同時間點的甲襞微循環(huán)積分比較

比較兩組患者入院時、治療1和3個月時甲襞微循環(huán)各指標，治療前及治療1個月時兩組甲襞微循環(huán)各項積分相仿，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療至3個月時，兩組甲襞微循環(huán)各項積分均有所下降，其中觀察組下降更明顯，見表7。

表7 兩組不同時間點甲襞微循環(huán)積分指標比較

2.4 兩組治療前后尿TXB2的濃度變化

治療3個月后兩組患者TXB2均較治療前降低，其中觀察組數(shù)值降低得更為明顯(P<0.05)，見表8。

表8 兩組血栓素B2濃度變化

2.5 相關(guān)性分析

研究結(jié)果顯示(見表9和圖1)，血清TXB2與GFR呈負相關(guān)(P<0.05)，與BUN和Scr呈正相關(guān)(P<0.05)。

表9 血清TXB2與腎功能的相關(guān)性分析

A：TXB2與GRF相關(guān)性散點圖;B：TXB2與BUN相關(guān)性散點圖;C：TXB2與Scr相關(guān)性散點圖圖1 相關(guān)性散點圖

3 討論

DN的預防及治療已然成為腎臟科重要的研究內(nèi)容，然而其發(fā)病過程現(xiàn)在尚無明確統(tǒng)一定論[8-9]。目前臨床資料顯示，DN的發(fā)生發(fā)展與高濃度血糖所致的血脂代謝紊亂、腎小球微循環(huán)障礙、腎血流動力學受損等有關(guān)[2]。多數(shù)DN患者，尤其是老年患者，臨床無糖尿病癥狀[10-11]，僅在檢查時表現(xiàn)為蛋白尿或腎功能不全，而此時疾病已經(jīng)進入DN期。賀宏斌[6]進行了一項多中心大樣本研究，認為病情的隱匿性是DN進展至終末期腎衰竭的速度遠高于一般腎臟疾病的重要原因之一。因此，在臨床治療DN過程中，通過有效改善腎血流動力學改變，從而改善腎血流微循障礙，對于提高DN患者腎功能及生活質(zhì)量有重大意義，甚至在一定程度上可以影響患者生存率。

持續(xù)高血糖導致血脂代謝紊亂，進而使機體增殖相關(guān)細胞因子過度活躍[12]，從而使腎臟微結(jié)構(gòu)受到破壞。本研究結(jié)果顯示，兩組DN患者的確存在一定程度的血脂水平異常，因此控制血糖和調(diào)節(jié)血脂是治療DN的主要手段之一。氟伐他汀[13]是臨床上抗高血脂的一線用藥。該藥屬于HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑，經(jīng)由肝臟代謝。一方面，通過降低胞內(nèi)膽固醇含量，使低密度脂蛋白(LDL)受體合成減少；另一方面，使肝臟對LDL微粒的攝取減少，從而降低血漿膽固醇濃度。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過為期3個月的治療后，外周血中總膽固醇、LDL水平較治療前明顯下降，進一步證實氟伐他汀可糾正DN患者的血脂代謝紊亂。在檢測患者腎功能時發(fā)現(xiàn)，治療1個月時對照組患者腎功能較治療前有所改善，至治療3個月改善趨勢更明顯，表明氟伐他汀通過調(diào)節(jié)血脂代謝在一定程度上改善了DN患者腎功能。觀察組患者在對照組治療方案基礎上加用了氟伐他汀。氟伐他汀具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎效果,作用于內(nèi)皮細胞能夠減輕炎癥反應,同時其抗炎作用可抑制腎小球的增殖,減緩細胞外基質(zhì)的產(chǎn)生,緩解腎臟纖維化、改善腎小球硬化,達到保護殘余腎功能的目的[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組在改善腎功能方面明顯優(yōu)于對照組，且患者血脂代謝亦得到更為理想的調(diào)節(jié)，因此我們認為貝那普利聯(lián)合氟伐他汀在調(diào)節(jié)DN血脂代謝紊亂及改善腎功能方面有理想的協(xié)同作用。

微血管病變是DN的主要病理基礎[16-17]，長期高糖狀態(tài)導致機體多元醇通路被激活，糖代謝產(chǎn)物大量堆積，從而不斷刺激血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素1濃度逐漸上調(diào)而一氧化氮濃度下降，最終使毛細血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮異常增生，破壞了微血管正常結(jié)構(gòu)，出現(xiàn)微血管異常扭曲、打結(jié)甚至微血管瘤，引起了微循環(huán)障礙。微循環(huán)是機體維持外周血管阻力的重要因素，各類器官所表現(xiàn)的微血管構(gòu)型不同，而糖尿病導致的微循環(huán)障礙不只表現(xiàn)在某個器官某個部位，而是在整個機體均有體現(xiàn)。腎臟、腳趾、視網(wǎng)膜是其主要體現(xiàn)部位，而各部位之間往往趨勢一致[15]。筆者認為觀察甲襞微循環(huán)可在一定程度反應腎臟微循環(huán)的狀況。本研究對兩組患者治療過程中不同時間點的甲襞微循環(huán)進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前甲襞微循環(huán)均有不同程度的障礙。經(jīng)過1個月治療，兩組患者微循環(huán)積分均有所下降，這提示患者機體微循環(huán)障礙得到一定程度緩解，而此時對照組及觀察組微循環(huán)積分大致相仿。持續(xù)治療3個月后，兩組微循環(huán)進一步改善，觀察組改善得更為明顯。由此認為氟伐他汀聯(lián)合貝那普利改善DN患者腎功能可能與改善機體微循環(huán)有關(guān)。

本研究還對兩組不同時間點的TXB2水平進行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者TXB2水平明顯高于健康人群。經(jīng)過治療后，患者TXB2水平均有所下降，觀察組下降的幅度更明顯，這說明氟伐他汀聯(lián)合貝那普利對降低機體TXB2水平亦有一定作用。文獻報道[18]，血小板激活是血栓素持續(xù)升高的主要因素。作為血小板功能的主要調(diào)節(jié)因子，TXB2可誘導及聚集血小板，并且可刺激血管收縮，患者TXB2濃度升高，活化了血小板，從而增加了機體產(chǎn)生微血栓的風險。此外，TXB2還可刺激血管而出現(xiàn)其結(jié)締組織增生，使腎小球濾過率增加，導致蛋白質(zhì)滲出而床蛋白尿。因此，降低TXB2的水平是改善微循環(huán)的重要方向。在進一步相關(guān)性分析中得知，TXB2與GFR呈負相關(guān)，與BUN和Scr呈正相關(guān)，TXB2的降低有助于改善腎功能。

總之，本研究證實氟伐他汀聯(lián)合貝那普利可改善DN患者的腎功能，而發(fā)揮這一作用的機制可能與改善機體微循環(huán)有關(guān)。