五子衍宗丸合毓麟珠加減治療子宮內膜薄型不孕癥的臨床研究

王 勇

(駐馬店市第二人民醫院綜合科，駐馬店 463000)

薄型子宮內膜是指在雌激素作用下，最大卵泡直徑超過18 mm時，子宮內膜厚度<8 mm，子宮內膜厚度遠低于成功妊娠閾值的厚度，是引起女性不孕癥的重要原因。目前西醫對子宮內膜薄型不孕癥的治療方法主要為增加外源性雌激素，促進子宮內膜生長，增加內膜厚度。但臨床發現單純采用雌激素治療本病并不能改善患者子宮內膜血液灌注情況，患者妊娠率未得到明顯提高，且長期接受雌激素治療，易增加乳腺癌、血栓栓塞等并發癥的發生風險[1]。中醫對不孕癥的治療積累了大量的經驗，已成為輔助生殖技術的強大助力。近年來，越來越多的臨床醫師嘗試將各種中醫療法應用到不孕癥的輔助治療中，以期改善患者妊娠結局[2]。中醫婦科學多認為，不孕癥主要病因機制為腎氣不足，沖任虧虛，難以攝精成孕，治宜補腎填精，益氣養血。本研究擬采用五子衍宗丸合毓麟珠加減配合小劑量雌激素治療腎虛血瘀型子宮內膜薄型不孕癥，觀察其對患者子宮內膜厚度、子宮內膜動脈參數、血清激素水平及妊娠結局的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月～2019年3月我院收治的92例子宮內膜薄型不孕癥患者，既往均未采用宮腔手術治療，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組2組。觀察組46例，年齡22～37歲，平均年齡(29.5±4.3)歲；病程1～6年，平均(2.7±1.1)年；月經周期25～35天，平均月經周期(29.5±2.2)天。對照組46例，年齡23～38歲，平均年齡(29.3±3.9)歲；病程1～7年，平均(2.9±1.0)年；月經周期 26～36天，平均月經周期(29.9±2.3)天。兩組患者年齡、病程、月經周期等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過我院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準

西醫診斷參照《婦產科學(8版)》[3]對不孕癥的規定，并參照《孕產超聲診斷學》[4]對子宮內膜薄型的規定：超聲檢測提示黃體中期最大卵泡直徑超過18 mm時，子宮內膜厚度低于8 mm。中醫診斷標準參照《中醫婦科學》[5]和《中醫婦科常見病診療指南》[6]對不孕癥的規定，辨證為腎氣虛證：主癥為婚久未孕，月經量較少；次癥為月經周期紊亂，經量少，經色黯淡，腰腿酸軟無力，神疲乏力，頭暈，性欲低，夜尿多；舌脈為舌質淡，舌苔薄白，脈沉弱或細。

1.3 納入與排除標準

納入標準：① 符合上述中西醫對不孕癥和子宮內膜薄型的診斷標準者。② 中醫辨證為腎虛血瘀證者。③ 年齡20～40歲者。④ 近2周內未接受治療本病的其他方法者。⑤ 近3個月未使用避孕藥或激素類藥物治療者。⑥ 性生活正常者。⑦ 患者均知悉本次臨床試驗研究內容，并簽署知情同意書。排除標準：① 合并子宮肌瘤、子宮肌腺癥、輸卵管堵塞等器質性病變者。② 合并畸形子宮、縱膈子宮等子宮形態異常者。③ 合并多囊卵巢綜合征、卵巢囊腫、卵巢功能減退等生殖內分泌病變者。④ 合并心腦血管病變、肝腎功能障礙、造血系統病變及內分泌功能障礙者。⑤ 配偶精液異常者。⑥ 已經妊娠或懷疑妊娠者。⑦ 合并精神障礙者。⑧ 過敏體質或對本研究用藥過敏者。

1.4 治療方法

對照組給予戊酸雌二醇片(補樂佳，生產廠家：Jenapharm GmbH & Co.KG，生產批號：國藥準字J20171038，規格：1 mg)口服治療，1 mg/次，2次/d，月經d 5開始服用，月經周期d 21停止給藥。觀察組在戊酸雌二醇片治療基礎上，聯合五子衍宗丸合毓麟珠加減口服治療。藥物組成：黨參、莬絲子各30 g，覆盆子20 g，枸杞、熟地黃、山藥各15 g，當歸、女貞子各12 g，桑葚子、鹿角霜、杜仲各10 g，甘草 6 g。水煎2次，收汁200 ml，每日分2次溫服，100 ml/次，于月經d 5開始服用，以1個月經周期為1個治療療程。兩組均治療3個月經周期后，評估相關臨床指標。

1.5 觀察指標

1.5.1臨床療效

參考《婦產科學(8版)》[3]制定的療效標準，痊愈：治療后，患者妊娠，B超檢測顯示卵泡直徑大于18 mm時，子宮內膜厚度大于8 mm；顯效：治療后，患者B超檢測顯示卵泡直徑大于18 mm時，子宮內膜厚度大于8 mm，月經量顯著增多；有效：治療后，患者B超檢測顯示卵泡直徑大于18 mm時，子宮內膜厚度增加1～2 mm，月經量出現增多；無效：治療后，患者子宮內膜未增厚，甚至變薄，月經量無增加，甚至出現減少。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5.2子宮內膜厚度和子宮內膜動脈參數

所有病例治療前后于月經周期基礎體溫上升后d 6均接受陰道彩色多普勒超聲(美國通用公司GE四維彩超，型號GE-v730)檢測，檢測患者子宮內膜厚度、子宮內膜下動脈血流阻力指數(resistant index,RI)和搏動指數(pulse index,PI)。

1.5.3血清激素水平檢測

患者治療前后于卵泡期采集空腹外周靜脈血 5 ml，經離心分離血清，采用酶聯免疫法檢測血清促卵泡成熟激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、孕酮(progesterone,P)、雌二醇(estradiol,E2)水平，嚴格按照操作說明書進行。

1.5.4妊娠結局

治療結束后對患者進行為期10個月隨訪，比較統計兩組患者活產、流產等妊娠狀況。將治療1個月后陰道B超查見胎芽、胎囊及原始心臟波動者視為臨床妊娠。臨床妊娠率=(活產例數+流產例數)/總例數×100%。

1.5.5不良反應

監測兩組治療期間不良反應發生狀況。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率(91.3%)優于對照組(73.9%，P<0.05)。見表1。

表1 臨床療效比較 n=46, n(%)

2.2 子宮內膜厚度和子宮內膜動脈參數比較

兩組治療前子宮內膜厚度、PI及RI比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組子宮內膜厚度高于對照組(P<0.05)，PI和RI低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后子宮內膜厚度和子宮內膜動脈參數比較

2.3 血清性激素水平比較

兩組治療前血清FSH、P、E2水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清FSH水平低于對照組(P<0.05)，P、E2水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后血清性激素水平比較

2.4 妊娠結局比較

治療后，觀察組妊娠率(76.1%)優于對照組(56.5%,P<0.05)。見表4。

表4 妊娠結局比較n=46, n(%)

2.5 不良反應發生情況

兩組治療期間均未出現嚴重藥物不良反應。

3 討論

受作息飲食習慣不規律、工作生活壓力大及環境污染加重等因素的影響，不孕癥的發病率呈明顯升高的趨勢，已成為繼癌癥、心血管病變之后影響人類身心健康的第三大重要疾病。輔助生殖技術是目前臨床治療不孕癥的重要方法之一，但總有效率僅維持在40%左右，其與患者子宮內膜環境狀況有著密切的關系[7-8]。子宮內膜為胚胎提供種植和發育的基礎土壤，其厚度直接決定受精卵能否成功著床。臨床研究表明[9]，薄型子宮內膜是導致女性不孕的重要因素，當子宮內膜厚度低于8 mm時，胚胎著床率、妊娠率及活產率均會大大降低。西醫認為子宮內膜薄的病因病理主要有過度促排卵行為、醫源性損傷、黃體功能缺乏、內分泌失調、子宮內膜血供不足等。雌激素能夠刺激子宮內膜生長，調節子宮內膜容受度。戊酸雌二醇是一種天然雌激素，其作用機制類似于卵巢分泌的雌二醇。臨床研究表明[10-11]，輔助生殖技術配合戊酸雌二醇能夠促進子宮內膜厚度增加，且不干擾排卵，但長期使用雌激素易致患者免疫力降低，甚至會誘發器官衰竭。

薄型子宮內膜不孕癥歸屬中醫“月經量少”“無子”等范疇。中醫認為，“腎-天癸-沖任-胞宮”軸在女子生長和生育過程中發揮著重要的作用，尤以“腎精”的作用最為突出[12]。女子生理結構特征主要表現為“以血為用”和“以腎為本”，胞宮內膜生長主要依賴腎臟攝藏的精氣，若腎精不足，沖任虧虛，血海失司，則氣血生化乏源，胞宮失于濡養，子宮內膜生長受到影響，進而導致月經失調，難以受孕。因此，腎精不足和氣血失調是導致薄型子宮內膜不孕癥的主要病因機制，治宜補腎填精，益氣養血。五子衍宗丸出自《攝生眾妙方》，該方能夠“添精補髓，疏利腎氣”，具有補益腎精之功；毓麟珠出自《景岳全書》，主治女性氣血虧虛、經脈不調諸證。本研究仿上兩方之意，以補腎填精、益氣養血為治療原則，組方五子衍宗丸合毓麟珠加減。方中以莬絲子、覆盆子、枸杞、杜仲為君藥，其中莬絲子味甘微溫，功專補益腎精，且滋而不膩，補而不燥；覆盆子益腎固精，滋陰養血；枸杞補精益腎，明目養血；杜仲味甘性溫，補中益氣，滋腎益髓。熟地黃、女貞子、桑葚子共為臣藥，熟地黃益精填髓，滋陰補血；女貞子益腎固元；桑葚子益腎固精，滋液息風。三藥均為補益肝腎、滋養精血之要藥，合用能夠幫助君藥增強益精填髓、補腎養血、調理沖任之功。山藥、黨參、當歸、鹿角霜共為佐藥，山藥、黨參益氣補脾，能夠以后天之精微充養先天之精氣，使腎精根深蒂固；鹿角霜溫腎助陽；當歸活血補血，并能使全方補而不滯。甘草健脾固胃，調和諸藥為使藥。全方用藥巧妙，先天、后天共補，氣血兼養，陰陽并顧，共奏補腎填精、益氣養血之功，有利于調經養宮助孕。現代藥理學研究表明，莬絲子中含有的多種有效成分具有興奮生殖軸和良好的造血功能；覆盆子對FSH、E2、LH、睪酮、垂體、促黃體激素釋放激素具有良好的調節作用，能夠通過調控下丘腦-垂體-性腺軸改善患者生殖功能[13]；枸杞中含有的甜菜堿和多糖成分能夠增加血液中睪酮含量，此外，枸杞多糖作為一種天然的抗氧化劑，對機體的生殖系統、免疫調控系統及腎臟功能等均具有明顯的保護作用[14]；杜仲具有增強機體免疫力、增加腎上腺皮質激素水平、減少流產次數以及安胎的作用[15]；熟地黃具有興奮腎上腺皮質功能、促進造血及提高機體免疫力的作用；女貞子具有雌二醇樣激素作用；山藥具有抗氧化、增強機體免疫力、抗衰老的作用[16]；黨參中含有的黨參炔苷、黨參多糖等成分對人體生殖系統均具有明顯的影響力[17]；鹿角霜具有促進雌激素分泌和保護腎上腺皮質功能的作用。可見，補腎類中藥能夠促進造血，增加子宮血流量，促使子宮內膜微環境得到有效改善，并能調節生殖內分泌系統，促進受孕。

PI和RI是反映子宮內膜動脈血流狀況的重要指標，PI和RI值越低，說明子宮內膜局部血液供應越豐富，越有利于刺激卵泡生長發育，有助于增加子宮內膜厚度，改善患者妊娠結局。另外，性激素水平紊亂對妊娠成功率也具有重要的影響。本研究中，觀察組治療后子宮內膜厚度、血清P、E2水平均明顯高于對照組，PI和RI值、血清FSH水平均明顯低于對照組，說明五子衍宗丸合毓麟珠加減聯合小劑量補佳樂治療，能夠改善子宮內膜局部血供，促進子宮內膜增厚，糾正性激素水平紊亂，改善妊娠結局。另外，觀察組治療后總有效率和妊娠率均明顯高于對照組，印證了上述結論。

綜上所述，五子衍宗丸合毓麟珠加減配合小劑量補佳樂能夠調節腎虛血瘀型子宮內膜薄型不孕癥患者血清性激素水平，改善子宮內膜血供，促進子宮內膜增厚，有助于提高妊娠率。筆者期待在今后的臨床試驗中進一步闡釋五子衍宗丸合毓麟珠加減方治療子宮內膜薄型不孕癥的作用機制，完善相關研究標準，使本臨床研究更具科學性價值。