222例兒童結核性腦膜炎的臨床特征及其預后影響因素分析

楊汝鈴 龍曉茹 張禎禎 鄭改煥 趙瑞秋 許紅梅

WHO[1]《2019年全球結核病報告》指出，2018年全球估計有100萬例兒童結核病，20萬例因結核病死亡，其中15%的患兒并發肺外結核[2]。結核性腦膜炎(tuberculous meningitis, TBM)是最嚴重的肺外結核，病死率高，后遺癥多，病情危急[3]，嚴重威脅患兒的生命安全。其診斷金標準為腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中檢出結核分枝桿菌，但由于患兒大多為菌陰結核病[4]，且結核分枝桿菌的培養時間長，通常會延誤診斷，故早期診斷TBM是降低病死率及減少后遺癥的關鍵[5]。本研究希望通過探討TBM患兒臨床資料中與TBM預后相關的影響因素，為早期診斷兒童TBM和提高治愈率提供依據。

對象和方法

一、研究對象

參照TBM診斷標準納入2015年1月至2019年1月重慶醫科大學附屬兒童醫院收治的確診為TBM的222例患兒，通過單因素和多因素logistic 回歸分析，評估患兒的臨床資料[包括性別、年齡、卡介苗接種史、結核病接觸史、癥狀類型、確診時間、營養狀態、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分[6]、病情分期[7]、運動功能，以及是否存在其他神經系統癥狀、實驗室檢查、頭顱MRI檢查等]與預后轉歸(治療后6個月)之間的關系。其中病情分期是按照GCS評分判讀，分別為Ⅰ期：GCS >15分，無局灶性神經體征；Ⅱ期：GCS=11～15分，有局灶性神經體征；Ⅲ期：GCS≤10分，有明顯局灶性神經體征。

二、相關指標及標準

1.TBM診斷標準：根據文獻[5]對患兒結核病相關癥狀、中樞神經受損表現、肺結核患者密切接觸病史、其他部位結核病證據(胸部X線攝影提示活動性肺結核；中樞神經系統外結核的CT/MRI/超聲檢查證據；其他部位組織抗酸桿菌涂片或結核分枝桿菌培養陽性；來自中樞神經系統外的部位結核分枝桿菌核酸擴增試驗陽性，如痰液、淋巴結、尿液、胃液、血液等)、CSF檢測異常，以及腦部CT/MRI檢查有腦積液、基底膜增強(MRI增強檢查)、結核瘤、腦梗死等表現，臨床診斷性治療有效；通過以上臨床檢查進行臨床綜合診斷并得以確診。排除化膿性細菌性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、梅毒性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎、腦瘧疾、寄生性或嗜酸性腦膜炎、腦弓形蟲病和細菌性腦膿腫、惡性腫瘤等。

2.TBM的治療：參照《國家結核病規劃指南——兒童結核病管理》[8]及《諸福棠實用兒科學》[9]，對兒童TBM進行臨床治療，包括抗結核藥品、免疫調節治療及對腦積液的治療。

3.TBM的預后評估：TBM需要進行12個月的抗結核藥品治療，且治療期間需行規律腰椎穿刺術(簡稱“腰穿”)檢查，故患兒需長期住院隨訪。若治療期間癥狀控制良好，強化期可每月行腰穿檢查1次，鞏固期可每2～3個月行腰穿檢查1次，期間有癥狀或者藥品不良反應時應及時就診。在患兒完成6個月的治療后，對其運動功能進行粗大運動功能評估量表(GMFM)和精細運動能力測試量表(FMFM)進行評估，同時對智力[6歲以下使用格塞爾發展量表(Geselldevelopmentalschedules)進行評估，發育商(developmental quotient，DQ)70以下為異常，70～85為邊緣狀態；6歲以上使用韋氏智力測試表(Wechslerintelligencescale)進行評估，智商(IQ) 75以下為異常]、顱神經、視力(眼底、眼壓、視覺誘發電位檢查)和聽力(純音聽閾測定、言語聽覺評估、聽覺誘發電位)進行測試[10-11]，評估有無后遺癥發生。預后良好表示無后遺癥發生，預后差表示存在運動、智力、顱神經、視力、聽力任一種或多種損傷。

三、統計學處理

結 果

一、TBM患兒的預后轉歸情況

129例(58.11%)患兒預后良好；93例預后差的患兒中，出現運動障礙[66例(29.73%)]和智力障礙[70例(31.53%)]最常見，其次是顱神經受累[31例(13.96%)]、視力受損[18例(8.11%)]、聽力受損[10例(4.50%)]、癲癇[16例(7.21%)]，其中顱神經受累以面神經受累最常見[19例(8.56%)]，其次是動眼神經[4例(1.80%)]和外展神經[2例(0.90%)]。隨訪期間有7例患兒死亡，其中2例因腦積液高顱壓癥狀明顯，家屬拒絕手術，保守治療效果差，導致腦疝形成、心肺循環衰竭而死亡；2例因腦積液高顱壓的癥狀，家屬拒絕手術，簽字出院后死亡；2例行腦室Ommaya 囊置入術，出現腦蛋白增高明顯、腦積液高顱壓癥狀不能控制，出院后死亡；1例意識障礙明顯，腦實質損傷嚴重，呈“植物人”狀態，家屬簽字出院后死亡。

二、不同變量影響TBM患兒預后轉歸的單因素分析

1.患兒一般狀況對預后轉歸的單因素分析：222例患兒中，男童117例(52.70%)，女童105例(41.30%)；年齡9 d至18歲，中位年齡6歲，其中<5歲107例(48.20%)。108例(48.65%)有結核病密切接觸史。153例TBM患兒接種BCG，僅40例記錄無卡痕、27例記錄有卡痕，86例在病歷中未記錄。110例(49.55%)確診時間>21 d。137例(61.71%)存在營養不良。205例(92.34%)累及2個及以上部位或臟器，以并發肺結核最常見[200例(90.09%)]，其中血行播散性肺結核51例(22.97%)、結核性胸膜炎17例(7.66%)、氣管/支氣管結核7例(3.15%)；其次為腹腔結核[60例(27.03%)]、淋巴結結核[16例(7.21%)]，而骨關節結核、結核性心包炎、耳道結核、視網膜結核分別為5、2、3、1例。單因素分析顯示，病情分期與TBM患兒預后轉歸存在統計學意義，見表1。

2.不同臨床癥狀影響預后轉歸的單因素分析：臨床表現中發熱、頭痛、嘔吐分別有202例(90.99%)、100例(45.05%)、96例(43.24%)。且頭痛、嘔吐、乏力、驚厥、意識改變、性格改變的患者不良預后的發生率更高，與患者預后轉歸存在統計學意義，見表2。

表1 TBM患兒一般狀況影響預后轉歸的單因素分析

續表1

表2 不同臨床癥狀影響TBM患兒預后轉歸的單因素分析

3.實驗室檢查結果影響預后轉歸的單因素分析：CSF涂片(石炭酸復紅染色)抗酸桿菌鏡檢，陽性22例(9.91%)；分枝桿菌培養(酸性羅氏培養法)陽性36例(16.22%)。CSF生化結果顯示：白細胞計數異常159例(71.62%)，葡萄糖異常124例(55.86%)，氯化物異常13例(5.86%)。結核病相關檢查：結核分枝桿菌早期分泌抗原靶6(ESAT-6)刺激檢測的分泌IFN-γ的效應T淋巴細胞數(簡稱“ESAT-6”) 異常(>6個)187例(84.23%)；培養濾液蛋白10(CFP-10)刺激檢測的分泌IFN-γ的效應T淋巴細胞數(簡稱“ CFP-10”)異常(>6個)182例(81.98%)；血紅細胞沉降率(ESR)異常151例(68.02%)。單因素分析結果顯示：GCS評分、CSF白細胞計數、蛋白、葡萄糖、氯化物，以及ESAT-6、CFP-10均與預后轉歸有統計學意義，見表3。

4.頭顱MRI征象影響預后轉歸的單因素分析：結果顯示，有腦膜改變、腦炎、腦積液、腦梗死、腦軟化、梗阻性腦積液患者的不良預后發生率更高，有結核瘤患者的不良預后發生率更低，差異均有統計學意義，見表4。

三、對TBM患兒預后轉歸影響的多因素logistic回歸分析

采用逐步法篩選TBM患兒上述單因素分析中有統計學意義的自變量進行多因素logistic回歸分析。各變量賦值原則如下：(1)病情分期：Ⅰ期=1；Ⅱ期=2；Ⅲ期=3。(2)其他分類變量：無=1；有=2。(3)計量資料直接納入數據。

結果顯示：CSF葡萄糖及氯化物高含量是患者預后良好的保護因素，二者含量越高，不良預后發生率越低；意識改變、性格改變、腦積液、梗阻性腦積液的高發生率是患者發生不良預后的危險因素，其發生率越高不良預后的發生率越高，見表5。

表3 相關實驗室檢查結果影響TBM患兒預后轉歸的單因素分析

表4 不同頭顱MRI征象影響TBM患兒預后轉歸的單因素分析

續表4

表5 影響TBM患兒預后轉歸的多因素logistic回歸分析

討 論

根據WHO[1]2019年的結核病年報顯示，我國結核病發病率位居全球高負擔國家第二位。兒童比成年人更容易發展為播散性結核病和TBM，而后者是結核病的最嚴重形式，致殘率和死亡率均較高，對兒童TBM的診斷和管理具有極大的挑戰性。根據我國最新流行病學研究顯示，西部地區是兒童結核病高負擔區域[12]，我院地處結核病高發地區，診治兒童結核病已有50多年，每年收治大量的兒童結核病患者，本研究4年間收治了222例TBM患兒，提示兒童結核病在高負擔地區的防治任重道遠，應加強兒童結核病的防控策略、健康教育、監測和登記報告、預防性治療和效果評價，以及對結核病密切接觸者和高危人群進行結核病篩查。同時也說明本研究樣本量較大，其研究結果可為改善兒童TBM診斷、提高醫師認識、制定TBM防治管理政策提供一定的依據。

本研究納入的222例TBM患兒中，近50%的患兒為結核病密切接觸者，提示當有結核病接觸的患兒發生亞急性或急性顱內感染，又不能以化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎或其他非感染病因解釋時，應考慮TBM可能，積極尋找結核感染證據及調查家庭或學校成員結核病密切接觸者，并對明確結核病接觸患兒進行潛伏性結核感染篩查，以及早發現高風險兒童，進行有效預防性治療，從而減少嚴重結核病的發生[13]。有研究表明，營養不良與結核病的發生及結核病患者的疾病嚴重程度相關[14]，結核病治療期間體質量增加較差的患者治療失敗及復發的風險也會增加[15]，本研究64.87%的患兒處于病情分期Ⅱ期和Ⅲ期，屬臨床中晚期階段，49.55%的患兒確診時長>21 d，營養不良的患兒占61.71%，預后差的發生率達41.89%，與上述研究一致。可能與來自社會經濟背景及教育程度較差家庭的患兒監護人很少能夠在早期意識到患兒的異常癥狀和營養狀態，加之TBM臨床表現不典型，極易造成確診時間延長、預后較差[16]有關，提示TBM對兒童的健康危害極大，改善患兒營養狀態、早期診斷和采取有效的治療措施對改善兒童TBM預后十分重要。

肺結核可經淋巴系統及血行播散侵入蛛網膜下腔而引起中樞性結核[17]，胸部影像學改變(尤其是粟粒性肺結核)是臨床輔助診斷TBM的重要支持點。本研究TBM患兒中，同時累及2個部位及以上結核病變的患者例數達92.34%，并發肺結核最常見，也可受累腹腔、淋巴結、骨關節、泌尿系等臟器。因此，仔細詢問病史及細致的體格檢查、必要的實驗室檢查對發現TBM并發癥十分重要。

TBM患者CSF的典型表現為“三高兩低”, 即CSF壓力增高、單核細胞增多、蛋白增高，葡萄糖和氯化物含量降低[18]。認為CSF氯化物含量降低可能與血液中氯化物的降低相關，也與顱內壓增高有相關性[19]，其發生機制可能是CSF中的氯離子是通過血-腦屏障的蛋白主動轉運過來的，當發生TBM時，結核分枝桿菌會破壞轉運蛋白，并消耗氯化物；同時結核分枝桿菌也造成腦膜腦實質等受損，導致CSF循環障礙，顱內壓增高；而CSF中葡萄糖含量的降低主要由于結核分枝桿菌釋放出葡萄糖分解酶使葡萄糖無氧酵解增加，也可能與中樞神經系統代謝紊亂，血糖向CSF轉送障礙，導致CSF中糖降低[20]。本研究也發現CSF氯化物和葡萄糖含量低也是TBM患兒預后不良的影響因素，與上述研究一致。有報道指出，疾病初期CSF蛋白水平高或治療過程中蛋白持續上升或長期不能下降者預后不佳[21]；而重癥結核病中CD4+T淋巴細胞降低，抗原特異性反應減弱，可致ESAT-6和CFP-10在預后差的TBM患兒中檢測值較低[22]，但本研究只在單因素分析中體現出蛋白含量及ESAT-6和CFP-10與預后轉歸的統計學意義，在多因素分析中均未體現出三者與預后轉歸的相關性，有待后期進一步研究。

TBM種類包括軟腦膜炎和硬腦膜炎，腦實質受累可表現為結核瘤、腦炎、結核膿腫、結核性腦病，并發癥通常包括腦積液、血管炎、腦梗死及腦神經麻痹[23]。本研究結果顯示，TBM患兒腦膜炎及腦炎改變最常見，其次為腦積液、結核瘤。多因素logistic回歸分析顯示，腦積液及梗阻性腦積液的高發生率是TBM患兒預后轉歸的獨立危險因素，可能與腦積液可造成顱內壓升高，使腦實質受壓發生缺氧缺血性壞死，影響腦組織的血氧代謝和營養代謝有關；另外，有研究認為，有25%的結核性腦積液患兒會發生第四腦室出口梗阻，存在發生腦疝的風險，也會明顯影響TBM患兒的預后[24-25]。因此，應積極處理結核性腦積液，可予乙酰唑胺和呋塞米治療，若腦積液未改善，或出現阻塞性腦積液也應及時選擇手術治療，如腦室外引流術或腦室腹腔分流術等。

研究結果還顯示，意識改變及性格改變的高發生率是影響TBM患兒預后轉歸的危險因素，與對成年人TBM的預后因素研究結果類似[26]。考慮二者均與中樞神經系統嚴重病變有關，可能提示患兒病情進展快、并發癥多、處于臨床疾病晚期，臨床治療效果差，值得臨床醫生高度重視，應盡早對可疑患兒進行臨床診斷，及時開展有效的抗結核藥品治療。

既往研究認為BCG接種對TBM有保護作用，與本研究結果不符。本組有153例TBM患兒接種過BCG，但僅40例記錄無卡痕，86例未記錄，提示BCG接種完成不一定代表宿主對于結核分枝桿菌的免疫建立，BCG免疫是否成功與接種者的技術、菌株及被接種人的免疫反應均有關[26]。而接種后的卡痕核驗是卡介苗是否免疫成功的關鍵，提示各基層醫療機構應重視卡痕核驗，以明確BCG接種的有效性。

綜上，TBM患兒預后差的占比和死亡率均較高，應積極規范診治。當TBM診斷困難時，積極尋找結核病密切接觸史和其他臟器結核感染證據有助于早期診斷。改善兒童營養不良、處理腦積液有助于改善TBM患兒的預后，提高兒童TBM的治愈率，降低病死率和致殘率。

志謝重慶醫科大學附屬兒童醫院臨床流行病與生物信息室梁小華及羅業濤對本文統計學方面進行了指導和幫助。