FOLFIRI方案對轉移性結直腸癌二線治療效果及不良反應的影響

晁艷紅 王書學 陳 利

（首都醫科大學密云教學醫院，北京 101500）

結直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，據世界衛生組織國際癌癥研究機構（International Agency for Research on Cancer，IARC）最新的統計數據（GLOBOCAN 2012）顯示，2012年全球結直腸癌新發病例數近140萬例，居于惡性腫瘤的第3位（男性第3位，女性第2位），僅次于肺癌和乳腺癌；死亡病例數近70萬例，排在肺癌、肝癌、胃癌之后，位居第4位[1]。根據2012年惡性腫瘤登記資料，我國2012年結直腸癌新發病例數約為33.1萬例，居第4位，死亡病例數約為15.9萬例，居第5位[2-3]。在確診為結直腸癌時，其中20%的患者已發生轉移。進展期結直腸癌首選 手術治療，術后5年內50%～60%的患者會發生肝轉移、肺轉移、骨轉移等。目前，對轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）仍采取化療為主的治療方案，臨床常用藥物有奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶類等。目前，分子靶向藥物如西妥昔單抗、貝伐珠單抗等也被廣泛應用于臨床，其中鹽酸伊立替康聯合氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案為經典的二線方案，可延長患者的生存期[4]。本研究旨在探討FOLFIRI方案對轉移性結直腸癌二線治療效果及不良反應發生情況的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年10月至2018年4月首都醫科大學密云教學醫院收治的應用FOLFIRI方案治療的38例mCRC患者的病歷資料。其中術后轉移28例，Ⅳ期結直腸患者10例；男24例，女14例，年齡49～76歲，平均（62.40±7.70）歲；病理分型：腺癌36例，黏液腺癌1例，腺癌伴黏液分泌1例；肝轉移16例，肺轉移10例，腹腔淋巴結轉移12例；術后分期：Ⅱ期3例，Ⅲ期35例。術后均應用FOLFOX或XELOX方案化療4～6周。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①同意化療并簽署知情同意書；②卡氏評分（Karnofsky performance status，KPS）≥80分；③年齡20～76歲；④近1個月內未接受任何化療；⑤具備可以用來評估的具體病灶；⑥無化療禁忌；⑦患者預計生存期＞3個月。排除標準：①伴有嚴重的心、腦、血管并發癥，不能完成化療，或生存期＜3個月者；②術后無明確轉移灶的結直腸癌者；③孕期及哺乳期婦女；④精神障礙等不能配合試驗者。

1.3 化療方法 伊立替康150 mg/m2靜脈滴注90 min，亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，5-氟尿嘧啶（5-FU）400 mg/m2快速靜脈滴注，然后予5-FU 2400 mg/m2持續靜脈滴注46 h，上述治療每2周為1個周期。每2～4個周期評估療效。

1.4 觀察指標 ①參照RECIST 1.1標準評價患者的治療效果。疾病進展（PD），出現新發病灶或病灶直徑增大≥30%；疾病穩定（SD），病灶無變化，或縮小未達PR，或增大未達PD；部分緩解（PR），可測病灶直徑縮＜30%；完全緩解（CR）：所有病灶完全消失；對于判定為CR和PR的患者，于4周后再次進行檢查確認。治療有效率（RR）＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）＝（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。②完成2～4個周期的化療后，需進行全身狀況評估，內容包括胸部、腹部增強CT掃描以及淋巴結彩超等檢查，評價患者病灶縮小情況，并詳細記錄。③不良反應參照CTCAE 4.0分級標準和美國國立腫瘤研究所抗腫瘤藥物毒性表現進行評估。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0統計學軟件對數據進行分析。年齡等計量資料采用（）表示，組間比較行t檢驗；治療效果等計數資料采用[n（%）]表示，組間比較行χ2檢驗；P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 38例患者均完成至少2個周期的化療，共接受204周的FOLFIRI方案治療。治療后，23例病灶縮小，達60%；根據RECIST標準，CR 0例，PR 8例，SD 15例，PD 15例，RR為21.0%，DCR為60.0%。

2.2 不良反應 38例患者較嚴重的不良反應為粒細胞減少和腹瀉，其中Ⅲ度粒細胞減少4例（10.52%），Ⅲ度及以上腹瀉2例（5.26%），其他不良反應均較輕。但未發生Ⅳ度骨髓抑制，這與在治療時監測血常規，及時給予皮下注射粒細胞集落刺激因子治療，并酌情調整化療藥物劑量有關。見表1。

表1 38例患者不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

伊立替康是細胞毒類藥物，早在1966年，人們就從植物喜樹皮中提取出具有抗腫瘤活性的物質喜樹堿，但由于其水溶性差及嚴重的毒性，限制了其臨床應用。直至1985年，有學者發現喜樹堿的作用靶點——拓撲異構酶Ⅰ。拓撲異構酶Ⅰ可逆性誘導單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結構解旋，參與完成DNA的復制。伊立替康為結直腸癌常用的二線化療藥物，通過抑制DNA單鏈斷裂后修復，影響DNA復制及轉錄，引起腫瘤細胞凋亡，從而起到治療的作用[5]。伊立替康水溶性好，毒性小，抗腫瘤活性強[6]。伊立替康聯合5-FU/CF治療是結直腸癌二線治療的首選方案[7]。對于使用FOLFOX失敗的轉移性大腸癌患者，換用二線FOLFIRI治療仍有很好的療效。伊立替康在用藥后24 h內出現以下癥狀統稱為急性乙酰膽堿綜合征：早發性腹瀉（24 h內，多數較輕，且迅速消失）、出汗、流涎、視力模糊、腹痛、流淚等，應用阿托品0.25 mg皮下注射可有效緩解癥狀。遲發性腹瀉發生的中位時間分別為化療后第5天和第11天[8]。一旦發生腹瀉可應用易蒙停治療。SN-38的GR在基因型為純合子（TA）7/（TA）7和雜合子（TA）6/（TA）7時比野生的基因型（TA）6/（TA）6明顯降低，分別減少50%、25%。UGTlAl*28是比較常見的UGTlAl基因變異體[9]。經臨床試驗證明，SN-38醛酸化發生率與腹瀉發生率呈負相關。伊立替康用藥劑量越大，中性粒細胞減少癥發生率就越高，且一般發生于化療后第8～10天[10]。

本研究結果顯示，38例患者應用FOLFIRI方案治療后，RR為21.0%，DCR為60.0%，而嚴重不良反應主要為腹瀉（5.26%）及粒細胞減少（10.52%），其他不良反應均較輕，不良反應在可控范圍內。有學者的一項治療晚期大腸癌的多中心隨機Ⅲ期臨床試驗采用FOLFIRI與FOLFOX6進行對比，A組為FOLFIRI→直至進展→FOLFOX6→直至進展，B組為FOLFOX6→直至進展→FOLFIRI→直至進展。研究結果顯示，總有效率A組一線（FOLFIRI）為56%，二線（FOLFOX6）為15%；B組一線（FOLFOX6）為54%，二線（FOLFIRI）為15%；兩組療效比較無明顯差別（P＞0.05），但A組Ⅲ～Ⅳ度不良反應發生率明顯低于B組（P＜0.001）。因此，FOLFIRI方案對于mCRC二線治療是安全、有效的。綜上所述，應用FOLFIRI方案治療mCRC患者的耐受性好，嚴重的骨髓抑制和遲發型腹瀉（Ⅲ～Ⅳ度）發生率較低。但需注意的是，高齡患者更易發生遲發性腹瀉，臨床應注意用藥安全，易蒙停可減少嚴重腹瀉的發生。