卡格列凈與血管緊張素轉換酶抑制劑聯合治療早期糖尿病腎病的療效

李 華 燕 歌

（上海市靜安區閘北中心醫院內分泌科，上海 200070）

2型糖尿病（type 2 diabetic，T2DM）是我國最常見的糖尿病，目前發病率已達10.90%。其中，糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病常見的并發癥，占全世界終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的50%[1]，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一，成為影響人類健康的重大問題。

DN發病機制復雜，主要病因為高血糖、高血壓。研究表明，腎小球高濾過、高灌注、糖基化終末產物、細胞因子也是DN發生發展的原因[2]。因此，控制血糖、血壓，糾正血脂代謝紊亂及減少蛋白尿是DN的主要治療方法。

血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）可有效控制血壓，保護心臟。研究發現，在逆轉DN患者腎小球高灌注及改善蛋白尿方面ACEI發揮重要作用。多項臨床研究表明，ACEI能起到保護及延緩腎功能衰退的作用，可適用DN的各個階段。卡格列凈是鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（sodium-dependent glucose transportersinhibitor），主要抑制腎臟SGLT-2，同時選擇性抑制腸道SGLT-1，通過抑制腎臟及腸道對葡萄糖的吸收，增加尿糖的排泄，降低血糖。在持續降低蛋白尿、尿酸、血壓及體質量方面，卡格列凈均有明顯效果，并可增強腎臟保護的作用。本研究通過觀察卡格列凈聯合ACEI治療DN，探討兩種藥物聯合對糖尿病腎病患者療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年8月至2019年12月期間80例確診為早期DN的患者，并收集其臨床資料進行回顧性分析。80例患者被隨機分為兩組，每組40例。應用ACEI治療者為對照組，患者年齡36～68歲，平均年齡（46.00±5.80）歲，其中男性28例，女性12例，糖尿病平均病程（13.50±5.10）個月。研究組在對照組的基礎上加用卡格列凈，患者年齡37～71歲，平均年齡（47.00±7.10）歲，其中男性27例，女性13例，糖尿病平均病程（14.20±5.60）個月。兩組患者在臨床資料比較差異無顯著性（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合2型糖尿病診斷；②DN診斷臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期；③1年以上糖尿病病程；④糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）7.0%～10.0%。

1.2.2 排除標準 ①有糖尿病酮癥酸中毒、感染等糖尿病并發癥。②嚴重肝、腎功能不全者。③有嚴重心腦血管疾病者。④對ACEI、SGLT-2抑制劑過敏及不能耐受者。

1.3 方法 對照組及研究組均給予常規治療，主要包括控制血糖、血壓，抗血小板聚集及調脂等。在此基礎上，對照組選擇鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，批號2018401）10 mg，口服，每日1次；研究組在對照組的基礎上，口服卡格列凈片100 mg，每日1次（Janeesn Ortho，LLC,美國。批號KBZS500）。兩組患者均持續治療3個月。

1.4 觀察指標 治療前抽取兩組患者空腹靜脈血，用MindrayBS-2000全自動生化儀檢測，試劑由深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司提供，進行尿素氮、肌酐和尿酸、血糖、HbA1c檢測。采用鄰苯三酚紅鉬法檢測尿蛋白（urinary protein，U-Pro）水平，采用免疫散射比濁法分析尿微量白蛋白（urinary micrlalbumin，UmAlb）水平，每月復查上述指標1次。應用連續動態血糖監測患者全天血糖，并觀察兩組患者用藥期間的不良反應。

1.5 統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件進行數據分析，觀察指標數值等計量資料以均數±標準差（）表示，組間 比較采用t檢驗。相關性、比率等計數資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較 兩組患者治療前后基線資料比較差異無顯著性（P＞0.05），可進行比較，見表1。

表1 兩組患者治療前后基線資料比較（）

表1 兩組患者治療前后基線資料比較（）

注：空腹血糖（fasting blood-glucose，FPG）。

2.2 治療后各項指標比較 與治療前相比，兩組患者治療后各項指標均顯著改善，差異有顯著性（P＜0.05），研究組尿素氮、肌酐、尿酸、尿微量白蛋白、尿蛋白水平、HbA1c均低于對照組，差異有顯著性（P＜0.05），見表2。研究組及對照組患者均未出現嚴重不良反應。

表2 治療后各項指標比較（）

表2 治療后各項指標比較（）

注：a與治療前比較，P＜0.05；b兩組間比較，P＜0.05。

3 討論

糖尿病是胰島素分泌和（或）作用缺陷引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。近年來，糖尿病患病率快速增長，2017年全球成人糖尿病患者約4.51億人[3]。預計到2040年將會增至6.42億人。DN是導致ESRD的是首要病因。一項國內流行病學調查顯示，2009年—2012年我國DN患病率在社區患者中為30%～50%，在住院患者中約占40%[4]。因此，糖尿病患者除了嚴格控制血糖外，還要預防慢性并發癥，尤其是腎功能的保護，避免糖尿病腎病而使腎功能減退，減少終末期腎病的發生。

ACEI已經被美國糖尿病協會和中華醫學會糖尿病分會推薦為DN治療的首選藥物，其保護腎臟的機制如下：通過釋放緩激肽擴張血管，進而拮抗去甲腎上腺素的縮血管作用，降低外周血管阻力，而對于腎臟出球小動脈的舒張作用大于入球小動脈，從而增加腎血流量，達到降低尿蛋白，延緩腎臟功能減退的作用[5]。本研究也顯示對照組患者采用ACEI治療，尿微量白蛋白、尿蛋白水平、尿素氮、肌酐、尿酸水平均比治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05），提示ACEI藥物對腎臟具有保護作用。

卡格列凈是SGLT-2抑制劑，通過高選擇性地抑制SGLT-2，減少腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平[6]。其降糖作用與胰島功能無關（B細胞功能和胰島素敏感性）。該藥物對DN的腎臟保護作用，主要機制如下：①改善腎臟高濾過。DN患者常存在腎小球高濾過，卡格列凈可減少葡萄糖和鈉的重吸收，修復管球反饋防止腎小球高濾過。②治療肥胖。糖尿病、高血壓、慢性腎臟病的共同危險因素之一為肥胖。有報道稱，肥胖導致慢性腎臟病的患病率增加20%～30%[7]。卡格列凈在增加尿糖排出的同時排出體內多余的熱量，可減少體質量，減少慢性腎臟病的發生。③降低血壓。卡格列凈增加尿鈉的排出，降低血壓，可有效減緩腎臟疾病的進展，降低ESRD的發生風險。④降低尿酸。高尿酸血癥可造成急性腎損傷，可誘導氧化應激、激活RAAS系統，誘發內皮功能障礙，導致慢性腎臟病的發生發展[8]。卡格列凈可增加尿酸排泄，降低尿酸水平，減少慢性腎臟病的發生發展[9-10]。⑤卡格列凈100 mg/d可使微量白蛋白下降30%，對比使用安慰劑的患者，使用卡格列凈的患者進展至微量白蛋白尿和白蛋白尿的發生率更低。研究證實，卡格列凈可降低血糖、保護腎臟，可用于DN患者的治療[11]。

本研究隨機將早期DN患者分為兩組，對照組采用ACEI治療，研究者在對照組的基礎上加用SGLT-2抑制劑卡格列凈，并觀察兩組不良反應及治療效果。結果顯示，治療后研究組的尿微量白蛋白、尿蛋白水平、尿素氮、肌酐、尿酸、HbA1c均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），說明卡格列凈聯合ACEI類藥物能更有效地控制患者血糖，減少尿蛋白排泄，延緩腎功能惡化。提示卡格列凈聯合ACEI類藥物治療早期DN的效果優于單用ACEI類藥物。

本研究中，研究組患者口服卡格列凈后出現低血糖1例、低血壓1例、尿路感染2例，其中尿路感染患者經對癥治療后好轉，低血糖患者在調整聯用降糖藥物后好轉。研究組患者無其他嚴重不良反應，提示卡格列凈藥物安全性良好。

DN在我國發病率高，危害較大，因此早期干預至關重要。卡格列凈聯合ACEI類藥物能夠減少微量白蛋白，降低尿素氮、肌酐及尿酸，具有良好的腎臟保護作用，其安全性良好，是治療早期DN的優選方案，有良好的應用前景。