達格列凈聯合二甲雙胍短期強化治療初診2型糖尿病患者的臨床觀察

李素芬 蘇彩霞 黃志玲 劉國麗 周 夫

（廣東省佛山市南海區第四人民醫院內分泌代謝科，廣東 佛山 528211）

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。高血糖由胰島素分泌缺陷、生物效應受損，或二者兼而有之所致。糖尿病患者慢性高血糖導致各種組織，特別是眼睛、腎臟、心臟、血管和神經的慢性損傷和功能障礙。糖尿病是一種常見病和多發病。目前，糖尿病的患病率和發病率在全球范圍內迅速上升。根據國際糖尿病聯合會2017年的統計，全球約有4.25億成年人患有糖尿病，全球20～79歲的女性的糖尿病患病率約為8.4%，男性患病率約為9.10%[1]。預計到2045年，糖尿病患者人數預計將達到6.29億人。中國的糖尿病患病率也在迅速上升，2017年中國20～79歲人群中糖尿病患者有1.144億人，居世界首位。糖尿病已成為第3個非傳染性疾病，對人類健康構成嚴重威脅僅次于心血管疾病和腫瘤，發病率逐年增加。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）患者中超過95%的糖尿病患者在中國，其發病危險因素包括胰島素抵抗、漸進性胰島素分泌不足或二者皆有。

臨床常用二甲雙胍治療T2DM，該藥物對正常人幾乎無作用，而對糖尿病患者降血糖作用明顯，不影響胰島素分泌，可通過增強外周組織對血漿葡萄糖的攝取、利用，達到減少肝臟葡萄糖的輸出，有輕度的減輕體質量作用，減少心血管疾病、死亡發生的風險和預防糖尿病前期發展為糖尿病等作用，但單獨用藥治療效果不理想[2]。達格列凈（dapagliflozin）屬于SGLT-2抑制劑。該藥物可以通過抑制腎臟對葡萄糖的再吸收和促進葡萄糖在尿液中的排泄來降低血糖[3]。二甲雙胍是治療T2DM的首選口服藥物，但隨著糖尿病病情進展及糖尿病治療技術的成熟，單獨服用二甲雙胍難以有效控制血糖水平時，建議考慮采用二聯口服降糖藥物治療[4]?！吨袊?型糖尿病防治指南》（2017年版）（推薦的聯合治療包括葡萄糖鈉轉運蛋白（SGLT）2抑制劑和二肽基肽-dpase-4（DPP-4）抑制劑[4]。SGLT-2抑制劑抑制腎葡萄糖重吸收，增加尿葡萄糖排泄，從而降低血糖。SGLT-2抑制劑自2017年3月通過國家食品藥品監督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）批準后，引起了廣泛關注[5]。近年來臨床應用二甲雙胍聯合DPP-4抑制劑治療糖尿病，是更廣泛使用的方案。SGLT-2抑制劑在作用機制和臨床療效方面具有獨特優勢，因此對二甲雙 胍聯合達格列凈的研究具有重要意義。本研究通過聯合使用二甲雙胍與達格列凈治療T2DM，探討其安全性和有效性，為臨床合理治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年1月至2019 年12月收治的新診斷的T2DM 患者90例，隨機分為對照組和觀察組，每組45例。納入標準： ①符合1999 年世界衛生組織糖尿病診斷標準；②已簽署知情同意書。排除標準：①1型糖尿病者；②有藥物禁忌證者；③嚴重心、肝、腎疾病患者；④遵從性很差者。

1.2 方法 治療前后分別測定并記錄兩組患者以下數據：體質量（body weight，BW）、體質量指數（body mass index，BMI）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰島素（fasting insulin，FIns）、餐后2 h血糖（2h plasma glucose，2hPG）、餐后2 h胰島素（2h postprandial insulin，2hPins）及糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c），計算穩態模型法β細胞功能指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR），以及記錄低血糖發作次數及不良反應。計算公式：BMI=身高/BW2；HOMA-β=20×FIns/（FPG-3.5）；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

對照組：鹽酸二甲雙胍片（購自中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370），0.25～0.5 g，每日3次，餐前口服。觀察組：二甲雙胍0.25 g，每日3次，餐前口服，加SGLT-2抑制劑達格列凈（瑞典阿斯利康制藥有限公司，H20170119）5～10 mg，每日1次，早餐前口服。

劑量調整：根據指尖血糖測量結果，調整每隔3 d，直到達到目標。標準為FPG≤7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol/L。停藥標準：無法完成研究，并且不能耐受藥物的系統性危重癥患者。

1.3 統計分析 所有數據均采用SPSS17.0統計軟件包進行統計分析處理。符合正態分布的計量資料以（）表示，HOMA-β及HOMA-IR為非正態分布數據，統計時需要轉換為自然對數，采用兩獨立樣本t檢驗，比較兩組測量數據。組間比較采用配對t檢驗。兩組計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組在性別構成、心功能構成、年齡、WT、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR等基線資料比較無顯著差異（均P＞0.05），具有可比性，見表1。

2.2 治療后兩組患者指標比較 治療12周后，兩組患者WT、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均顯著下降（P＜0.01）；HOMA-β均顯著升高（P＜0.01）。治療后觀察組WT、BMI、FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均顯著低于對照組（均P＜0.01）；HOMA-β顯著高于對照組（P＜0.01）。見表2。觀察組有2例患者發生低血糖癥狀1次，經葡萄糖治療后好轉，低血糖發生率4.44%。無泌尿生殖系統感染發生。

表1 兩組基線資料比較（）

表1 兩組基線資料比較（）

注：a為χ2值。

表2 治療后兩組代謝指標改善情況比較（）

表2 治療后兩組代謝指標改善情況比較（）

注：組內治療前后比較：aP＜0.01；治療后組間比較：bP＜0.01。

3 討論

作為一種內分泌和代謝疾病，糖尿病往往伴隨著一些并發癥。隨著人們工作和飲食習慣的改變，其發病率逐年增加，不僅威脅糖尿病患者的生命和健康，而且會增加患者的經濟負擔[6]。T2DM占糖尿病的比例超過90%，多以成年人多見，常在40歲后起病，大多數起病隱匿，半數患者早期無任何癥狀，很多患者因出現慢性并發癥才發現自己患有糖尿病。目前，在臨床實踐中沒有明確的根治糖尿病的方法，一般是通過藥物治療、手術治療、糖尿病教育、醫學營養治療、運動治療、血糖監測等治療方法的結合來控制。藥物治療包括口服藥和注射制劑兩大類。其中口服降糖藥主要有促胰島素分泌劑、非促胰島素分泌劑、二肽基肽酶-4抑制劑（DPP-4抑制劑）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2抑制劑）等。注射制劑有胰島素及胰島素類似物、胰高血糖素樣多肽-1受體激動劑（GLP-1受體激動劑）。

二甲雙胍是目前IDF糖尿病全球防治指南推薦的治療T2DM的一線藥物。經過多年的臨床應用，其安全性和有效性已得到臨床證實。其主要機制是通過改善外周組織對葡萄糖的攝取和利用，提高胰島素敏感性，減少胰島素抵抗。研究表明，單純使用二甲雙胍治療T2DM患者容易導致血糖控制不良的身體癥狀，無法迅速控制病情的發展，故單用二甲雙胍常常有血糖達標不滿意或達標時間過長等問題。

達格列凈是一種SGLT-2抑制劑，選擇性阻斷SGLT-2，可減少近曲小管對葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖在尿液中的排泄，達到降低血糖的效果[7]。此種降糖機制與目前臨床其他藥物存在較大的差異，可不依賴胰島素的分泌和行動。該藥除了有較強的降糖作用外，還有很強的獨立于降糖作用之外的減少T2DM患者心血管疾病、心力衰竭的作用，以及降低腎衰竭風險的作用。達格列凈的作用機制不依賴于胰島細胞功能和組織對胰島素的敏感性，因此可與其他口服藥物如二甲雙胍聯合治療T2DM。

綜上所述，達格列凈聯合二甲雙胍在短期強化治療T2DM具有顯著療效和良好的安全。不良反應少，除降血糖外可能對心血管有益，值得臨床推廣。