卡格列凈聯合二甲雙胍對初診超重或肥胖2型糖尿病患者的療效及體脂、代謝狀態的影響

夏曉英 李 樞 孫詩博 楊 旸

（惠州市中心人民醫院內分泌科、標準化代謝性疾病管理中心，廣東 惠州 516001）

近20年來，我國的糖尿病發病率呈井噴式增長，其中，超重肥胖是糖尿病發病的重要危險因素。鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）是近年我國新上市的一類新型口服降糖藥物，該藥通過抑制近端腎小管對葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿中排泄增加，從而降低血糖[1]。該藥創新的排糖機制能額外消耗能量，有研究顯示其降糖同時能降低體質量、體脂并改善代謝[2]。卡格列凈為SGLT-2i的一種，本研究應用卡格列凈聯合二甲雙胍對初診超重或肥胖2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者進行治療，探討其對該類患者的療效及對體脂、代謝等的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2018年10月至2019年12月在我院門診就診的57例初診超重或肥胖T2DM患者為研究對象。納入標準：年齡＞18歲；體質量指數（body mass index，BMI）≥25 kg/m2；糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）7.0%～10%；全部患者均符合世界衛生組織（1999年）糖尿病診斷與分型標準；均獲得患者知情同意。排除標準：合并心、肝、腎功能不全者，丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶≥2.5倍正常值上限，腎小球濾過率＜45 mL/（min·1.73 m2）；病理性肥胖者；存在急慢性泌尿生殖系感染、無癥狀性菌尿、有癥狀的泌尿系結石者；孕婦、哺乳期、有妊娠計劃的婦女；合并嚴重精神疾病，無法配合治療者；過敏體質者；近3個月曾有應用減肥藥物或接受過減肥者。最終共63例受試者符合入選條件，其中2例患者因失訪或不配合治療被剔除，3例患者因中途更改降糖方案被剔除，1例患者因尿路感染中途退出，共57例患者完成臨床觀察。

1.2 方法 符合入選條件的患者均由我院內分泌專科護士進行生活方式指導，并培訓患者使用血糖儀進行日常血糖監測，同時培訓患者識別、處理并記錄低血糖等不良事件。培訓結束后，開始為期12周的臨床觀察。給予患者卡格列凈100 mg，每日1次（早餐前服用）（生產企業：Janssen Ortho，LLC，每片100 mg，進口藥品注冊證號：H20170375），二甲雙胍500～2000 mg，每日1次、每日2次或每日3次視劑量而定（餐前服用）（生產企業：中美上海施貴寶制藥有限公司，每片500 mg，國藥準字H20023370）。患者每2周行1次完整7點血糖監測，即三餐前、三餐后2 h、10 pm。臨床觀察期間維持原調脂、降壓、降尿酸方案。

1.3 檢測指標 檢測治療前后HbA1c、空腹血糖（fasting blood glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 hour post-meal blood sugar，2hPG）、BMI、體脂率（body fat percentage，BFP）、內臟脂肪面積（visceral fat area，VF）、收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholestero，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）的變化。計算治療前后穩態模型胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）、穩態模型胰島β細胞功能指數（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）的變化，通過收集記錄不良事件、低血糖事件的發生情況，評估治療的安全性。

1.4 統計學分析 應用SPSS17.0統計軟件進行統計分析，計量資料（BMI、BFP、VF、FPG、2hPG、HbA1c、FINS、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、SBP、DBP）以（）表示，治療前后變化采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。計數資料（不良事件個數、HbA1c＜7%的患者個數、身體形態改變的患者個數）以構成比進行統計描述。

2 結果

2.1 治療12周后，HbA1c、FPG、2hPG均較基線水平下降，FINS較治療前提高，HOMA-IR治療前下降，HOMA-β較治療前提升，差異有統計學意義（P＜0.001），見表1。治療12周后HbA1c＜7%的比例為59.65%（34/57）。

2.2 治療12周后，BMI、BFP、VF均較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.001），見表2。其中49例患者BMI減輕，BFP、VF減少，占比為85.96%，5例BMI、BFP、VF無明顯變化，占比為8.77%，3例BMI、BFP、VF增加，占比為5.26%。

2.3 治療12周后，SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、UA均較治療前下降，HDL-C較治療前提升，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。

2.4 治療安全性評價 治療過程中低血糖事件發生率為5.3%（3/57），與進餐不及時有關，無嚴重低血糖事件；1例女性患者泌尿系感染中途退出研究，感染率2%（1/57）；無體位性低血壓和酮癥酸中毒事件發生。

表1 治療前后HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的變化（）

表1 治療前后HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β的變化（）

表2 治療前后BMI、體脂肪、內臟脂肪面積的變化（）

表2 治療前后BMI、體脂肪、內臟脂肪面積的變化（）

表3 治療前后SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA的變化（）

表3 治療前后SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、HDL-C、UA的變化（）

3 討論

肥胖是發生糖尿病的獨立危險因素，肥胖引起的低度炎性反應與胰島素抵抗是糖尿病發生發展的重要機制[3]。大部分2型糖尿病患者都存在超重或肥胖，尋求一種有效降糖同時兼顧體質量控制、胰島功能保護與胰島素抵抗改善的方案是臨床所需的。

鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）是近年新上市的一種治療2型糖尿病的新型口服降糖藥，它通過腎臟的排糖作用起降糖效果，因不促進胰島素分泌，故低血糖發生率低，臨床資料顯示它兼有降低血壓、減輕體質量、改善代謝的作用[4-6]。相關研究[7]顯示：卡格列凈聯合胰島素治療肥胖或超重2型糖尿病患者，能有效降糖，提高血糖達標率，同時降低患者BMI和胰島素用量。目前已有充分的循證醫學證據證明，卡格列凈在降糖的同時能降低糖尿病患者心血管死亡、心力衰竭、非致死性心肌梗死的發生風險，具有心臟保護作用[8]。卡格列凈的腎臟結局研究也證實，卡格列凈能減少尿蛋白、降低肌酐倍增，對腎臟有保護作用[9]。Meta分析顯示，SGLT-2i與二甲雙胍治療均能明顯降低HbA1c，并能 降低體質量，二者總體安全性良好，低血糖風險及嚴重不良反應發生率均較低[10]。本研究應用卡格列凈聯合二甲雙胍對初診超重或肥胖2型糖尿病患者進行治療，旨在探討適合需體質量控制的初診人群的更優治療方案。結果發現，經過12周的治療，卡格列凈聯合二甲雙胍的治療方案能有效控制血糖，且低血糖風險及其他不良反應風險低；該方案同時有降低血壓、TC、LDL-C、UA并提高HDL-C膽固醇的效應，能改善代謝綜合征的其他組分，有利于遠期心血管風險的控制；該方案在降糖同時降低患者BMI及體脂率、內臟脂肪面積，有利于患者的體質量控制，同時能降低HOMA-IR，改善胰島功能，這與血糖改善、高糖毒性解除以及卡格列凈不促進胰島素分泌，每日使患者丟失90 g葡萄糖，減少能量物質的利用，在一定程度上模擬了能量限制的效應有關[11]。SGLT-2i的主要安全性問題之一是泌尿生殖系統感染，但其多為可控性感染，嚴重感染罕見，有資料顯示，卡格列凈的泌尿生殖系統感染發生率為4.9%～8.3%[2]，本研究觀察到1例患者泌尿系統感染，經短期抗生素治療后感染治愈。

本研究顯示，卡格列凈聯合二甲雙胍的治療方案對超重或肥胖的初診2型糖尿病患者的降糖療效確切，在減輕體質量及改善代謝、改善胰島功能方面存在一定優勢，可作為優選方案。因本研究樣本量不大，隨訪周期較短，因此關于該方案的長期療效及獲益還需更進一步的研究去證實。