術前血液中性粒細胞與淋巴細胞比值在結腸癌患者中的表達及臨床意義

吳宇辰 王勝 周云 梁忠

[摘要]目的 探討術前血液中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）在結腸癌患者中的表達及臨床意義。方法 選取2019年1～8月浙江省腫瘤醫院收治的230例結腸癌患者作為結腸癌組，選取同期161例健康人群作為健康對照組。比較兩組的血液NLR，同時收集結腸癌患者術后常規病理，比較不同病理特征的血液NLR。結果 結腸癌組的血液NLR高于健康對照組，差異有統計學意義（P<0.01）。M1期結腸癌患者的血液NLR高于M0期，差異有統計學意義（P<0.05）。腫瘤最大直徑≥5 cm的結腸癌患者血液NLR高于最大直徑<5 cm的患者，差異有統計學意義（P<0.01）。不同發生位置、分化類型、形態特征結腸癌患者的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 術前檢測結腸癌患者的血液NLR可反映患者與腫瘤相關的炎癥狀態，并提示腫瘤遠處轉移情況和腫瘤大小，對結腸癌的治療和預后分析具有臨床意義。

[關鍵詞]結腸癌;中性粒細胞與淋巴細胞比值;病理特征;遠處轉移;腫瘤大小

[中圖分類號] R735.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）8（a）-0016-04

Expression and clinical significance of blood neutrophil-to-lymphocyte ratio in colorectal cancer patients before surgery

WU Yu-chen? ?WANG Sheng? ?ZHOU Yun? ?LIANG Zhong▲

Department of Clinical Laboratory， Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences （Zhejiang Cancer Hospital）， Zhejiang Province， Hangzhou? ?310022， China

[Abstract] Objective To analyze the expression and clinical significance of blood neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） in colorectal cancer patients before surgery. Methods A total of 230 patients with colorectal cancer admitted to Zhejiang Cancer Hospital from January to August 2019 were selected as the colorectal cancer group， and 161 healthy subjects during the same period were selected as the healthy control group. The blood NLR in each group was compared. At the same time， routine pathology of colorectal cancer patients was collected and the blood NLR of different pathological features was compared. Results The blood NLR of the colorectal cancer group was higher than that of the healthy control group， and the difference was statistically significant （P<0.01）. The blood NLR of patients with colorectal cancer of stage M1 was higher than that of stage M0， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The blood NLR of colorectal cancer patients with the maximum tumor diameter ≥5 cm was higher than that of patients with the maximum tumor diameter <5 cm， and the difference was statistically significant （P<0.01）. There was no statistically significant difference in blood NLR of colorectal cancer patients with different occurrence locations， differentiation types， and morphological characteristics （P>0.05）. Conclusion Preoperative detection of blood NLR in patients with colorectal cancer is not only a surrogate marker for tumor related inflammatory status， it also provides information regarding tumor size and presence of distant metastasis， which has clinical implications on treatment planning and disease prognosis.

[Key words] Colorectal cancer; Neutrophil-to-lymphocyte ratio; Pathological characteristics; Distant metastasis; Tumor size

結腸癌是全球高發的惡性腫瘤之一，其死亡率已上升至惡性腫瘤第三位[1]。隨著社會的發展和人們生活方式的改變，結腸癌發病率呈逐年上升趨勢。惡性腫瘤的發生發展與炎癥微環境密不可分，炎癥狀態是惡性腫瘤進展與轉移的關鍵[2]。據報道[3]，持續的局部炎癥反應導致結腸腺瘤進展為結腸癌的過程約10年。同時，由腫瘤引起的慢性炎癥，會導致相應炎癥因子和炎癥細胞維持在較高水平[4-5]。當前，根治性手術仍是結腸癌的唯一治療手段，術后病理特征對評估腫瘤患者治療方案和預后具有重要價值。多項研究表明[6-8]，惡性腫瘤患者血液中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）可評估腫瘤術后多種相關病理特征。本研究對230例已確診結腸癌患者術前NLR和161例健康人群血液NLR進行回顧性分析，同時收集結腸癌患者術后常規病理結果，探討血液NLR在結腸癌患者中的表達及臨床意義，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1～8月浙江省腫瘤醫院收治的230例結腸癌患者作為結腸癌組，選取同期161例健康人群作為健康對照組。結腸癌組中，男133例，女97例;年齡28～87歲，平均（60.75±11.80）歲。健康對照組中，男108例，女53例;年齡27～78歲，平均（59.42±11.60）歲。兩組的一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：①所有結腸癌患者均為首診住院患者;②所有結腸癌患者經手術治療并經病理學檢查確診，病理類型均為結腸腺癌[9]。排除標準：①合并其他器官組織惡性腫瘤（結腸癌轉移者除外）;②合并高血壓、糖尿病等血液及內分泌疾病;③合并自身免疫性疾病;④合并急性或慢性感染性疾病;⑤采血前已治療或行有創檢查;⑥臨床資料不全者。本研究中所有資料收集已通過醫院醫學倫理委員會審核批準并征得患者及其家屬知情同意。

1.2方法

收集結腸癌組患者術前1周內和健康對照組的外周血血常規資料，并計算NLR。中性粒細胞計數、淋巴細胞計數采用核酸熒光法由邁瑞全自動血細胞分析流水線CAL8000檢測，檢測試劑由邁瑞南京生物技術有限公司提供（批號：2019072506）。收集結腸癌患者術后常規病理報告結果，包括腫瘤位置、腫瘤體積、生長方式、分化程度、淋巴結活檢陽性數目。所有結腸癌患者參照美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期標準[10]進行嚴格分期，T指腫瘤原發灶的侵襲情況，N指區域淋巴結受累情況，M指遠處轉移情況。

1.3觀察指標

比較結腸癌組和健康對照組血液NLR，比較結腸癌患者不同TNM分期、腫瘤大小、病理特征之間的血液NLR。病理特征包括腫瘤位置、腫瘤形態、分化類型，結腸癌按發生位置分為回盲部、升結腸、橫結腸、降結腸和乙狀結腸;按不同形態分為浸潤型、潰瘍型、隆起型、盤狀型;按不同分化類型分為低、中、高分化及黏液腺癌。

1.4統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組樣本比較采用One-Way ANOVA檢驗，不符合正態分布者轉換為正態分布后行統計學分析;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1結腸癌組與健康對照組血液NLR的比較

結腸癌組患者術前血液NLR為（3.25±2.16），健康對照組人群血液NLR為（2.11±1.01）。結腸癌組術前血液NLR高于健康對照組，差異有統計學意義（t=6.965，P<0.01）。

2.2不同TNM分期結腸癌患者血液NLR的比較

結腸癌T1～T4各分期的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;N0～N2各分期的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;M1分期的血液NLR高于M0分期，差異有統計學意義（P<0.05）（表1）。

2.3不同腫瘤大小術前血液NLR的比較

結腸腫瘤按其最大直徑是否≥5 cm分為兩類：最大直徑≥5 cm的結腸腫瘤116例，血液NLR為（3.74±2.52）;最大直徑<5 cm的結腸腫瘤114例，血液NLR為（2.77±1.57）。瘤體最大直徑≥5 cm的結腸癌患者術前血液NLR高于<5 cm的患者，差異有統計學意義（t=3.507，P<0.01）。

2.4不同病理特征下結腸癌患者血液NLR的比較

不同發生位置結腸癌患者的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;不同形態特征結腸癌患者的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;不同分化類型結腸癌患者的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）（表2）。

3討論

臨床數據表明[11]，炎癥是一種有效的免疫和修復反應，是惡性腫瘤生長轉移必不可少的因素。結腸癌與炎癥環境同樣密切相關，炎癥因子與腫瘤細胞的相互作用促進了癌細胞的增殖與存活，最終產生腫瘤惡性增殖、侵襲和轉移等生物學行為[12]。有研究表明[13-14]，長期使用非甾體抗炎藥（NSAID）可降低結直腸腺瘤和結直腸癌的發病風險，進一步證明了炎癥狀態對結腸癌的促進作用。中性粒細胞是人體最常見的炎性細胞，來源于骨髓造血干細胞，在骨髓內分化發育后進入血液和組織[15]。中性粒細胞具有很強的趨化作用和吞噬功能。腫瘤細胞可釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素1（IL-1）等炎癥因子，從而激活和招募中性粒細胞[16]。浸潤于腫瘤組織并參與腫瘤炎癥環境組成的中性粒細胞多為腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs），TANs中的N2型通過以下多個方面促進腫瘤細胞的侵襲和轉移[17]：促進腫瘤細胞進入血管并維持其活性;促進腫瘤細胞的定植、生存和生長;促進腫瘤的血管和淋巴管的生成;對腫瘤細胞產生免疫抑制。相關文獻報道[18-19]，機體抗腫瘤免疫反應具有淋巴細胞依賴性。腫瘤抗原特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）可以通過釋放穿孔素和顆粒酶而直接殺傷靶細胞，在抗腫瘤免疫中起到中心作用。故淋巴細胞水平降低，更有利于癌細胞的逃逸和轉移。因此，惡性腫瘤患者血液NLR可反映腫瘤進展所引起的全身炎癥狀態。

本研究通過比較結腸癌患者與健康對照人群的NLR，結果顯示，結腸癌組術前血液NLR高于健康對照組（P<0.01），提示結腸癌患者存在與腫瘤相關的炎癥狀態。本研究還比較了不同TNM分期的結腸癌患者術前血液NLR，結果顯示，不同T、N分期的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05）;M1分期的血液NLR高于M0分期，差異有統計學意義（P<0.05）。提示術前檢測血液NLR對評估結腸癌遠處轉移或無法切除的腹腔轉移有一定價值。腫瘤的轉移主要包括直接蔓延、淋巴道轉移和血道轉移。T分期主要反映腫瘤的直接侵襲情況，N分期反映腫瘤的區域淋巴結轉移情況，M分期反映腫瘤遠處轉移情況。其中，M分期是結腸癌患者是否可行根治性手術的重要指征，也是結腸癌患者預后的決定性因素。

以腫瘤最大直徑5 cm為界限進行分組比較術前血液NLR，結果顯示，腫瘤最大直徑≥5 cm的患者NLR高于<5 cm者（P<0.01），提示瘤體較大的結腸癌所引起的全身炎癥反應更為明顯，血液NLR對評估腫瘤大小具有參考價值。瘤體大小常反映惡性腫瘤負荷情況，腫瘤負荷越大的個體所引起的全身炎癥狀態更顯著[20-21]。相關文獻報道[22-24]，腫瘤大小是結腸癌獨立的預后因素之一，結腸腫瘤最大直徑>5 cm的患者5年生存率明顯低于<5 cm的患者。不同發生位置、形態特征、分化類型結腸癌患者的血液NLR比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示腫瘤所在部位、形態、分化類型與血液NLR無明顯關系。

綜上所述，術前檢測觀察結腸癌患者的NLR可以反映患者所處的炎癥狀態，并評估結腸癌的M分期和腫瘤大小，對判斷結腸癌遠處轉移情況和腫瘤負荷具有一定價值。NLR的檢測方便快速、價廉易行，值得在醫療機構開展并應用。

[參考文獻]

[1]Bray F，Ferlay J，Soerjomataram I，et al.Global Cancer Statistics 2018：GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J].CA Cancer J Clin，2018，68（6）：394-424.

[2]Pesic M，Greten F R.Inflammation and cancer：tissue regeneration gone awry[J].Curr Opin Cell Biol，2016，43：55-61.

[3]Simon K.Colorectal cancer development and advances in screening[J].Clin Interv Aging，2016，11：967-976.

[4]Wilhelmsen M，Christensen IJ，Rasmussen L，et al.Detection of colorectal neoplasia：Combination of eight blood-based，cancer-associated protein biomarkers[J].Int J Cancer，2017， 140（6）：1436-1446.

[5]Wu F，Hou XQ，Sun RR，et al.The predictive value of joint detection of serum amyloid protein A，PCT，and Hs-CRP in the diagnosis and efficacy of neonatal septicemia[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2019，23（13）：5904-5911.

[6]Miyamoto R，Inagawa S，Sano N，et al.The neutrophil-to-lymphocyte ratio （NLR） predicts short-term and long-term outcomes in gastric cancer patients[J].Eur J Surg Oncol，2018，44（5）：607-612.

[7]Pan XB，Huang ST，Zhu XD.Neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts the prognosis of stage II nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Manag Res，2019，11：8269-8275.

[8]Lochowski M，Lochowska B，Zawadzka I，et al.Prognostic value of neutrophil-to-lymphocyte，platelet-to-lymphocyte and lymphocyte-to-monocyte ratio ratios in patients operated on due to non-small cell lung cancer[J].J Thorac Dis，2019， 11（8）：3377-3384.

[9]Townsend MH，Felsted AM，Piccolo SR，et al.Metastatic colon adenocarcinoma has a significantly elevated expression of IL-10 compared with primary colon adenocarcinoma tumors[J].Cancer Biol Ther，2018，19（10）：913-920.

[10]Amin MB，Greene FL，Edge S，et al.AJCC cancer staging manual[M].8th ed.New York：Springer，2017：268-269.

[11]Qian BZ.Inflammation fires up cancer metastasis[J].Semin Cancer Biol，2017，47：170-176.

[12]魏智民，孫玉發，李剛，等.癌癥相關性炎癥與腫瘤微環境相關研究進展[J].中國腫瘤臨床，2018，45（21）：1117-1121.

[13]Ghanghas P，Jain S，Rana C，et al.Chemopreventive action of non-steroidal anti-inflammatory drugs on the inflammatory pathways in colon cancer[J].Biomed Pharmacother，2016，78：239-247.

[14]Shaw E，Warkentin MT，McGregor SE，et al.Intake of dietary fibre and lifetime non-steroidal anti-inflammatory drug （NSAID） use and the incidence of colorectal polyps in a population screened for colorectal cancer[J].J Epidemiol Community Health，2017，71（10）：961-969.

[15]Kim J，Bae JS.Tumor-Associated Macrophages and Neutrophils in Tumor Microenvironment[J].Mediators Inflamm，2016，2016：6 058 147.

[16]SenGupta S，Subramanian BC，Parent CA.Getting TANned：How the tumor microenvironment drives neutrophil recruitment[J].J Leukoc Biol，2019，105（3）：449-462.

[17]李佳慶，王清瑩，程忠.瘤相關性中性粒細胞促腫瘤轉移機制的研究進展[J].中國腫瘤臨床，2019，46（10）：524-527.

[18]江慧洪，王暉，李阿建，等.中性粒細胞/淋巴細胞比值對局部進展期結直腸癌患者預后的影響[J].中華胃腸外科雜志，2017，20（5）：550-554.

[19]梁銘，張輝，陳福雄，等.腫瘤浸潤性淋巴細胞在血液腫瘤中作用的臨床研究進展[J].中國實驗血液學雜志，2016， 24（4）：1241-1247.

[20]沈金聞，劉魯迎，李德川，等.術前系統性炎癥反應與結直腸癌臨床病理特征的相關性探討[J].中國現代醫學雜志，2016，26（21）：87-93.

[21]Huang B，Feng Y，Mo SB，et al.Smaller tumor size is associated with poor survival in T4b colon cancer[J].World J Gastroenterol，2016，22（29）：6726-6735.

[22]童國俊，嚴強，張貴陽，等.腫瘤大小分類對0～Ⅲ期結直腸癌預后的影響[J].浙江醫學，2017，39（19）：1664-1666， 1734.

[23]王淑強，鐘文洲.結直腸癌患者住院費用構成分布及其影響因素分析[J].中國醫藥導報，2019，16（23）：118-121.

[24]肖英著.胃腸腫瘤標志物診斷大腸癌的臨床效果與價值分析[J].現代消化及介入診療，2018，23（A2）：59-60.

（收稿日期：2019-12-10）