運動對阿爾茨海默病患者認知功能干預效果的meta分析

劉 軍，劉仁儀，葉 星

（中國地質大學（武漢）體育學院，湖北武漢430074）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種多因素導致的起病隱匿、進行性發展的中樞神經系統退行性疾病，以認知功能衰退、行為異常和日常生活能力下降為主要病理表現。β 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊沉積［1］和tau 蛋白高度磷酸化形成的配對螺旋樣纖維［2］是導致AD 發病的主要原因。據統計，目前全球癡呆患者大約有5 000萬人，而AD占其總數的60%～70%，是癡呆中最常見的一種類型［3］。隨著年齡的增長，AD 的發病率也逐步上升，65 歲以后，AD 發病率增加1 倍，預計到2050 年全球AD 患者將達到1 億人左右［4］，這將給家庭和社會帶來沉重的負擔。有關AD 防治策略的研究一直被醫學界視為需重點攻克的世界性難題。然而，現有臨床藥物對其治療效果并不明顯，且具有較強的副作用。

運動作為一種可干預AD 的非藥物手段，已受到越來越多人的關注。大量臨床試驗［5-7］表明，運動可明顯改善 AD 患者的認知功能。Sampaio 等［8］通過對30例AD 患者進行12周的運動訓練，發現相對于不運動的對照組，運動組的認知功能明顯提高。Holthoff等［9］對 30 例 AD 患者實施 3 個月的運動干預，結果顯示運動可有效改善AD 患者的學習和記憶能力。Hernandez 等［10］的一項研究也表明，身體活動對改善AD 患者的認知功能具有積極作用。但也有一些研究并未觀察到運動干預對AD 患者認知功能的積極作用。Cott 等［11］通過對 AD 患者進行 16 周的有氧運動訓練，發現運動并未明顯改善AD 患者的認知功能。Hoffmann 等［12］讓 190 名 AD 患者做中、高強度有氧運動后，并未觀察到運動組的認知功能較對照組有明顯提高。Miu 等［13］對 52 名 AD 患者進行 12 周的運動訓練，發現運動對認知功能的改善無積極作用。因此，關于運動對AD患者認知功能的干預效果急需更具說服力的分析和評價。

先前雖有人已開展相關的meta分析，如：Rao等［14］研究發現，有氧運動和力量訓練可有效緩解AD患者病情發展，提高其認知能力；Panza等［15］的研究表明，運動可延緩AD患者和AD風險人群認知功能的下降，且有氧運動可能是最有效的運動防治方法；Du等［16］的研究結果顯示，運動干預可緩解AD患者的認知功能下降。但這些meta 分析的研究對象均包含了各種類型的癡呆，并非單純的AD患者，且對認知功能的檢測手段也不一致，其結果的準確性受到影響。鑒于目前關于運動對AD患者認知功能的防治效果和方案仍不夠明確、具體，且簡易智力狀態檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）測評是結果可靠且采用最廣泛的認知功能檢測手段之一［15］，本文通過對接受運動干預的AD 患者認知功能的MMSE 得分進行meta 分析，評價運動對AD患者認知功能的總體影響，并在此基礎上，通過分析不同類型和頻率運動對AD患者認知功能的影響，探討運動干預AD的最佳防治方案，從而為運動防治AD的理論和實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

中文檢索數據庫包括中國知網、萬方數據和重慶維普數據庫，檢索關鍵詞包括“運動”“訓練”“阿爾茨海默病患者”和“認知”等。外文檢索數據庫包括SCI、PubMed、MEDLINE，檢索關鍵詞為“exercise”“training”“physical activity”“walk”“Alzheimer”和“cognition”等，檢索年限均為建庫至2018年12月。

1.2 文獻納入與剔除標準

納入標準：①文獻研究類型為隨機對照試驗；②研究對象為確診的AD 患者；③運動干預類型為有氧運動或有氧與無氧結合運動；④對AD 患者認知功能的檢測方式為MMSE測評。

剔除標準：①綜述類文章；②研究對象為癡呆類型不確定、血管性癡呆、多發梗塞性癡呆、混合性癡呆、中度認知障礙患者，老年人及其他非AD的癡呆患者；③干預方式包括認知、音樂等非單純運動的訓練方式；④對AD 患者認知功能檢測方式為阿爾茨海默病評估量表（Alzheimer’s disease assessment scalecognition，ADAS-cog）、認知功能快速評分量表（rapid evaluations of cognitive functions，ERFC）、蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）測評，畫鐘測驗（clock drawing test，CDT），霍普金斯詞語學習測驗（Hopkins verbal learning test，HVLT），符號-數字模式測驗（symbol-digit modalities test，SDMT），劍橋自動化成套神經心理測驗（Cambridge neuropsychological test automatic battery，CANTAB），連線測驗（trail making test，TMT）及樣本匹配（matching sample）等非MMSE 檢測手段；⑥數據未給出具體數值；⑦動物試驗。

1.3 資料與數據提取

資料提取和輸入由評價者獨立完成，排除明顯不符合標準的研究，對可能符合納入標準的文獻進行全文閱讀，以確定是否符合納入標準。文獻資料采用自制表格收集，資料信息包括作者、發表年份、研究對象的總數、干預組和對照組樣本量、癡呆類型、男性百分比、基線MMSE、年齡、運動干預類型、運動頻率、干預時間、測量方法、干預組和對照組認知功能得分、結論等。

1.4 試驗組和對照組的運動干預方式及認知功能的評定方法

運動干預方式分為有氧運動、有氧和無氧結合運動。根據世界衛生組織的規定，將每周體育活動時間150 min 作為區分高、低頻率體育活動的標準。每周體育活動時間高于150 min為高頻率，低于150 min為低頻率。若文獻中缺少研究所需的數據，則通過計算獲得，認知功能的測量統一采用MMSE。

1.5 統計分析

運用RevMan 5.3 軟件對納入的文獻結局指標進行meta分析，計量資料以合并值均數差（mean difference，MD）及其 95% 置信區間（confidence interval，CI）表示，干預效果以平均值±標準差（mean±SD）表示。用I2統計量進行各研究間異質性檢驗，當I2≤50%時，表明各同類研究間無異質性，選取固定效應模型（fixed effect model）進行合并統計分析。當I2＞50%時，表明研究間存在異質性，需對異質性來源進行分析，通過亞組或敏感性分析對異質性來源進行分析處理以減少異質性，使合并的資料達到同質后再用固定效應模型分析。若經上述處理發現異質性仍比較大，可采用隨機效應模型（random effect model）進行分析。運用Stata 軟件進行Egger 檢驗，以及發表偏倚的影響分析。運用RevMan 5.3 軟件繪制漏斗圖，如無發表偏倚，整個圖形應是一個對稱倒置的漏斗形，如存在發表偏倚，散點圖的分布可能是不對稱或歪斜的。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步檢索獲取文獻4 523 篇，其中英文文獻3 392篇（1 166 篇 為 SCI 收 錄 期 刊 論 文 ，1 467 篇 為MEDLINE 收錄論文，759 篇為PubMed 收錄論文），中文文獻1 131 篇（來自中國知網325 篇、萬方數據489篇、重慶維普317篇）。剔除重復發表文獻2 250篇，在閱讀文題和摘要以及區分文獻類型基礎上剔除2 242篇，在閱讀全文基礎上再排除16 篇，最終納入文獻15篇（圖1）。納入文獻發表年份為2010—2017 年，獲得樣本774 例（干預組388 例，對照組386 例）。這15 篇文獻的AD 患者平均年齡為70.55～84.05 歲，基線MMSE 為15.3～23.95 分，納入文獻的研究對象樣本量為16～190 例，運動類型為單純有氧運動（11 篇文獻）或有氧與無氧結合運動（4 篇文獻）。干預時間為12～24 周，低頻率運動為90～120 min/周，高頻率運動為180～270 min/周。認知功能檢測手段均為MMSE。文獻的基本特征如表1所示。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow diagram of literature search

表1 納入文獻基本特征Table 1 Basic features of included literature

2.2 文獻的Jadad評分

采用Jadad 等制定的量表對納入文獻進行評價，根據隨機、盲法、失訪與退出情況打分（0～5分）。1～2 分為得分較低的文獻，3～5 分為得分較高的文獻。在本文納入的文獻中，Jadad 評分較高的文獻有9 篇，得分較低者有6篇。

2.3 發表偏倚分析

將運動對AD患者認知功能的干預效果繪制成漏斗圖（圖2），其圖形較為對稱；然后進行Egger 檢驗（表2），P=0.066＞0.05，結果提示無明顯發表偏倚。

圖2 發表偏倚漏斗圖Figure 2 Funnel plot of publication bias

2.4 主要分析：運動對AD 患者認知功能影響的總體效果

15 篇文獻共選取774 例受試者，比較運動對AD患者認知功能干預的總體效果。異質性檢驗結果顯示，I2=41%，P=0.05，提示不存在異質性，故采用固定效應模型進行meta 分析。合并效應量［MD=1.27，95%CI（0.77，1.78），P＜0.000 01］。森林圖（圖3）顯示，運動對AD 患者認知功能影響MD的95%CI橫線落在無效線右側。結果顯示，運動對AD 患者認知功能的總體效果試驗組優于對照組。

表2 Egger檢驗結果Table 2 Egger inspection result

2.5 二級分析

2.5.1 運動類型對AD患者認知功能的影響

11 篇文獻共選取了651 例受試者，比較有氧運動對AD患者認知功能的影響，I2=48%，P=0.04，提示不存在異質性，故采用固定效應模型進行meta分析。合并效應量［MD=1.26，95%CI（0.70，1.81），P＜0.000 01］。森林圖（圖4）顯示，運動對AD 患者認知功能影響MD的95%CI橫線落在無效線右側。結果顯示，有氧運動對AD 患者認知功能的影響試驗組優于對照組。4 篇文獻共選取123 例受試者，比較有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能的影響，I2=33%，P=0.21，提示不存在異質性，故采用固定效應模型進行meta分析。合并效應量［MD=1.38，95%CI（0.09，2.67），P=0.04］。森林圖（圖5）顯示，有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能影響MD的95%CI 橫線落在無效線右側。結果顯示，有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能的影響試驗組優于對照組。經比較，有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能的干預效果優于單純的有氧運動。

圖3 運動對AD患者認知功能總體影響的meta分析Figure 3 Meta analysis of the overall effect of exercise on cognitive function in AD

圖4 有氧運動對AD患者認知功能影響的meta分析Figure 4 Meta analysis of the effect of aerobic exercise on cognitive function in AD

圖5 有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能影響的meta分析Figure 5 Meta analysis of the effect of combined exercise on cognitive function in AD

2.5.2 運動頻率對AD患者認知功能的影響

6篇文獻共選取了439例受試者，比較高頻率運動對AD患者認知功能的影響，I2=60%，P=0.03，提示存在異質性，故采用隨機效應模型進行meta分析，合并效應量［MD=1.71，95%CI（0.11，3.30），P=0.04］。森林圖（圖6）顯示，運動對AD患者認知功能影響MD的95%CI橫線落在無效線右側。結果顯示，高頻率運動對AD患者認知功能的影響試驗組優于對照組。9篇文獻共選取了352例受試者，比較低頻率運動對AD患者認知功能的影響，I2=18%，P=0.28，提示不存在異質性，但為便于比較此處也采用隨機效應模型進行meta分析，合并效應量［MD=1.60，95%CI（0.86，2.34），P＜0.000 1］。森林圖（圖7）顯示，低頻率運動對AD患者認知功能影響MD的95%CI橫線落在無效線右側。結果顯示，低頻率運動對AD 患者認知功能的影響試驗組優于對照組。經比較，高頻率運動對AD患者認知功能的干預效果優于低頻率運動。

3 討論

本文對AD 患者認知功能運動干預效果進行meta 分析，結果顯示，運動對AD 患者認知功能影響總體是有益的，且這種有益效果與運動類型、頻率有一定關系。有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能影響優于單純的有氧運動，高頻率運動對AD 患者認知功能影響優于低頻率運動。

運動作為一種防治AD 的非藥物手段，其改善AD 患者認知功能的生物學機制已得到大量臨床和動物試驗證明。運動可促進腦血循環和腦血流量重新分配，通過提高酶和促炎細胞因子活性增強抗氧化作用［28］；運動可通過增加血管內皮生長因子、腦源性神經營養因子、神經生長因子表達和降低Aβ 斑塊的聚集，促進神經再生和突觸發生，進而改善涉及認知的大腦結構和神經回路［29-31］等；運動還可通過降低tau蛋白聚集、增加大腦海馬前額、顳葉皮質區灰質和白質體積［32］，提高學習記憶和認知功能。

圖6 高頻率運動對AD患者認知功能影響的meta分析Figure 6 Meta analysis of the effect of high-frequency exercise on cognitive function in AD

圖7 低頻率運動對AD患者認知功能影響的meta分析Figure 7 Meta analysis of the effect of low-frequency exercise on cognitive function in AD

有氧運動對AD 患者認知功能改善具有明顯作用，它可提高最大攝氧量，促進血液循環，增加大腦抗氧化酶活性，減少自由基產生，從而降低氧化應激水平，并促進 Aβ 降解、神經發生和血管生成［30，33］等。然而，本文結果顯示，有氧與無氧結合運動對AD患者認知功能干預效果優于單純的有氧運動，這與先前2 項meta 分析［34-35］結果相一致，其機制可能是無氧運動在前者干預方式中發揮了獨特作用。有研究表明，人體內血脂組分含量改變和同型半胱氨酸濃度升高可能是導致AD 患者認知功能下降的重要原因［36-37］，而適宜的無氧運動可有效降低人體內血脂異常的風險和同型半胱氨酸的濃度［38-39］，從而緩解AD 病理進程。也有研究表明，AD 發病率與AD 患者肌肉力量成反比［40］，肌肉力量越強的受試者其AD發病率越低，認知功能水平越高［41］，而無氧運動有利于避免因久坐的生活方式而導致的身體機能衰退，并改善心血管健康狀況，增加肌肉力量和體積，從而提高AD 患者認知功能。

本文結果顯示，高頻率運動對AD 患者認知功能干預作用優于低頻率運動，而高頻率運動對AD 患者認知功能改善作用更佳，可能與其運動頻率較高帶來的運動量增加有關。有研究結果顯示，在一定范圍內，運動量越大，對癡呆患者認知功能改善作用越明顯。有研究［42］表明，腦組織的供血不足致使神經元代謝下降是導致癡呆的一個重要原因，且腦血流量降低度與癡呆的嚴重程度成正比。運動可增大微動脈管徑，加快微動靜脈血流速度，增加組織器官的血流量，從而改善癡呆患者認知功能，且這種有益效果在一定范圍內與運動量呈正相關［43］。另一項研究［44］也表明，運動可有效改善大腦海馬CA3區神經細胞病理特征，增加其正常細胞數量，且相對于低、中運動量，高運動量對腦組織海馬CA3 區神經細胞病理改變作用更明顯，相同面積內正常細胞數目更多。Yaffe 等［45］通過對5 295名65歲以上老年人進行超過8 a的跟蹤調查，發現運動頻率越高的人其認知功能下降的可能性越小。

本文結果有與先前研究結果不一致的地方。一項關于運動對AD 患者認知功能影響的meta 分析結果［15］表明，單純的有氧運動對AD 患者認知功能影響優于有氧與無氧結合運動；而另一項關于運動對癡呆患者認知功能影響的meta分析［35］結果顯示，與低頻率運動相比，高頻率運動對癡呆患者認知功能影響無明顯區別。造成結果不一致可能有如下2個原因。

（1）研究對象不一致。先前關于運動對AD 患者認知功能影響meta 分析的研究對象均包含了各種類型的癡呆。這與本文研究對象均為單純確診的AD患者有本質區別。癡呆作為一種常見的疾病，按其發病機制的不同可分為血管性癡呆、多發梗塞性癡呆、混合性癡呆、中度認知障礙以及阿爾茨海默病等。不同種類的癡呆發病機制不同，運動對其干預的生物學機制也有本質區別，而將不同癡呆類型一起分析很可能是導致先前研究與本文結論不一致的一個潛在因素。

（2）認知功能測量方法不一致。先前關于運動對AD 患者認知功能影響的meta 分析不僅與本文的研究對象不一致，其對研究對象認知功能的檢測手段也與本文明顯不同。如在同一篇meta 分析文獻中采用MMSE、ADAS-cog 和 CDT 等多種認知功能檢測手段，這些不一致的檢測方式很可能是造成其分析結果與本文結果不同的另一個因素。本文統一納入AD患者認知功能檢測方式均為MMSE 的文獻，因為MMSE 作為認知障礙檢查方法，可用于對AD 患者進行時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言及視空間等方面的檢查，能全面而準確地反映受試者智力狀態及認知功能缺損程度，是目前最具影響且使用最普遍的標準化智力狀態檢查工具之一。其他認知功能檢測方式，包括TMT、SDMT、MoCA、ADAS-cog、樣本匹配、倫敦老年人心理評定量表和ERFC 等使用率則相對較低［15］。因此，本文選擇將MMSE 作為對AD 患者認知功能檢測方式的文獻，可在保證文獻質量的同時納入大量同質性隨機對照試驗進行meta分析。

本文的創新點在于：①分析對象均為確診的AD患者，而對于非確診的AD 患者的隨機對照試驗數據不予采用；②對AD 患者認知功能的檢測方式均為MMSE，而對于非MMSE 檢測手段的文獻不予采用；③根據運動的不同類型和頻率做二級分析，進一步探討不用類型和頻率的運動對AD患者認知能力的干預作用。

本文尚存在一些局限性：①研究對象存在如年齡、性別、疾病嚴重程度等不一致性，這可能會對結果精確性造成一定影響；②干預頻率從90 min/周到270 min/周不等，干預時間從12 周到24 周不等，而有關高頻率運動對AD患者認知功能干預效果的研究有限，因而，本文未能分析運動干預AD患者認知功能有效運動頻率的上下限。

4 結論

運動對AD 患者認知功能的改善具有積極作用。有氧和無氧結合運動對AD 患者認知功能的干預效果優于單純的有氧運動。高頻率運動對AD 患者認知功能的干預效果優于低頻率運動。AD 是一種病因極其多樣和復雜的疾病，未來的研究需對其發病機制進行更深入、透徹和全面的了解，還需進一步探討運動頻率干預AD 患者認知功能的上下限，以及無氧或不同強度運動對AD 患者認識功能的干預效果，通過定性和定量研究分析不同類型、強度和頻率運動對AD 的干預作用，從而制訂更有效的防治AD 的運動方案。