慢性心力衰竭患者HE4表達與腎功能的關聯研究

楚金申，湯金萍，王樂嫻，王路，鄧林鋒，曹俊達，劉曉峰，陳雪禮

（江西省九江市第一人民醫院，九江 332000）

心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征，65 歲以上的人群患病率可達 6%-10%，5 年死亡率約50%，10 年的死亡率可升高至90%，已經成為人類致殘、致死的重要疾病。 隨著現代醫學的進步，心力衰竭患者的生存期逐漸延長， 預防和鑒別導致臨床結局不良的并發癥變得至關重要。 腎功能不全是慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）患者預后不良、 再入院及病死率十分重要的因素[3,4]，Testani 等[5]研究顯示監測腎功能狀態并積極的干預控制可以顯著改善CHF 患者預后。

人類附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4） 是一種具有胰蛋白酶抑制劑活性的糖蛋白，可以鑒別卵巢癌和婦科良性腫瘤， 現多用作卵巢癌早期診斷和復發監測的新型腫瘤標志物[6]。 近年來， 研究表明HE4 在腎臟纖維化中成纖維細胞衍生過程充當媒介物，可以抑制基質蛋白酶活性，降低基質金屬蛋白酶降解1 型膠原的能力[7]，在心力衰竭[8,9]、慢性腎臟病[10]、急性腎損傷[11]和糖尿病腎病[12]患者血清HE4 高表達，但心力衰竭患者外周血HE4 水平變化與腎功能的相關性研究較少，本研究擬探討心力衰竭患者外周血HE4 水平與心力衰竭患者心腎功能的關系， 為臨床對心力衰竭患者病情評估提供新的指標和依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015 年 10 月至 2018 年 10月我院收治的CHF 患者53 例作為觀察組。入組標準：符合中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）；心力衰竭病因為冠心病或者擴張型心肌病。 排除標準：患有急性心肌梗死史者；合并嚴重肝功能損傷者；合并糖尿病患者；合并系統性炎癥感染者；合并惡性腫瘤者。另選同期年齡性別相匹配的健康體檢者30 例作為對照組。 所有入組研究對象均簽署知情同意書。

1.2 標本收集與檢測 所有入組患者取清晨空腹靜脈血5.0ml，離心取上清后采用ELISA 檢測HE4水平； 采用羅氏cobas 6000 自動生化免疫分析儀測定NT-proBNP 等指標；采用日立7600 型全自動生化分析儀測定天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、總蛋 白 （TP）、白 蛋 白 （ALB）、尿 素 氮 （BUN）、肌 酐（CR）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等指標水平；采用我國學者簡化的MDRD 公式計算eGFR ，公式如下：eGFR=175×{[血清肌酐 (μmol/L)/88.4]-1.234}×年齡-0.179× 0.79(如果是女性），以 eGFR<60 ml/min 為腎功能不全。

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0 統計學軟件處理數據， 計量資料符合正態分布時以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗；計量資料不符合正態分布時以采用中位數（M）和四分位數（IQR）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數資料以百分數表示，組間比較采用卡方檢驗。 不符合正態分布的資料進行對數轉換，采用多重線性回歸分析各變量綜合對HE4 表達水平的影響，以 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料分析 各組患者一般資料見表1，與對照組相比，觀察組年齡、性別、吸煙與否、體質量分數（BMI）差異均無統計學意義（P＞0.05），HE4 表達水平增高（P＜0.05）。

表1 觀察組與對照組患者一般資料比較

2.2 不同腎功能CHF 患者HE4 表達水平的變化相比于對照組 （中位數，IQR，524.4，395.2-713.7，pg/ml），腎功能不全組（中位數，IQR，1290，930.4-1710.3，pg/ml，n=25）和腎功能正常組（中位數,IQR,765.1，597.6-942.5，pg/ml,=28）CHF 患者 HE4 表達水平均升高，且腎功能不全組高于腎功能正常組。

2.3 CHF 患者各指標對HE4 表達的影響 單因素線性回歸顯示 HE4 表達水平與年齡、BUN、CR、UA、NT-BNP 呈正相關， 與 GFR、HDL 呈負相關（表2）。

圖1 不同腎功能組CHF 患者與對照組HE4 水平比較

2.4 CHF 患者各指標對HE4 表達影響的多重線性回歸模型 對單因素線性回歸模型中有統計學意義的變量進一步進行多重線性回歸， 結果見表3，結果顯示模型的調整后R2 為0.783， 提示進入模型的變量可以解釋78.3% HE4 表達水平的變化，經過年齡、UA、HDL 等變量的校正后，HE4 仍與GFR 呈負相關，與 BUN、NT-BNP 呈正相關（P＜0.05）。

3 討論

表2 CHF 患者各指標對HE4 表達影響的單因素線性回歸結果

表3 CHF 患者各指標對HE4 表達影響的多重線性回歸模型

心力衰竭常由冠心病、 擴張性心肌病等心血管疾病會引起， 其病理機制包括心肌細胞外膠原蛋白積累和纖維化，改變心肌形態與結構，導致心肌無法泵送充足的血液維持機體循環[13,14]。 腎臟功能和心臟功能有共同的發病機制與病因， 慢性的心臟功能障礙可能會導致腎臟功能的慢性損害[15]，腎功能的下降也會引起左室重構， 是發生心力衰竭和心力衰竭患者預后不良的危險因素[16]。Brankovic 等[18]研究了 263 例穩定期 CHF 患者腎小球和腎小管標志物的變化，在控制了NYHA 分級、心臟標志物和其他臨床特征后， 腎功能的動態變化仍然可以預測臨床結果， 表明腎功能障礙是獨立于心功能障礙的不良臨床結果。 監測腎功能狀態對監測CHF 患者疾病進展并及時進行干預控制具有十分重要的作用[5]。

HE4 是一種具有胰蛋白酶抑制劑活性的糖蛋白，其過表達可以促進腫瘤細胞的粘附，目前常用于卵巢癌早期診斷和復發監測的新型腫瘤標志物[6]。 LeBleu 等[7]研究表明 HE4 可以充當成纖維細胞衍生過程的媒介物，參與腎臟纖維化。 已有報道顯示血清HE4 表達水平增高不但與腎臟病[11]、腎功能不全[17]相關，而且可以用于預測糖尿病腎病[12]和狼瘡性腎炎[18]患者的腎功能損害。 本研究結果顯示CHF 患者血清HE4 水平高于對照組患者，且腎功能不全CHF 患者血清HE4 水平高于腎功能正常的CHF 患者， 提示CHF 患者血清HE4 升高與腎功能損傷有關。

本研究進一步探討了HE4 表達水平與腎功能、 心力衰竭標志物和血脂等相關因子變化的關系。 單因素線性回歸顯示HE4 表達水平與年齡、BUN、CR、UA、NT-BNP 呈正相關，與 GFR、HDL 呈負相關。 多重線性回歸結果顯示在校正了年齡、UA、HDL 等變量后，HE4 仍與 GFR 顯著性負相關，與 BUN、NT-BNP 呈正相關。 楊曉霞等[19]研究顯示血清HE4 與慢性腎臟病（CKD）患者eGFR 呈負相關，且是 CKD 獨立的預后因子。 Piek 等[8]研究結果表明CHF 患者血清HE4 水平升高與心力衰竭嚴重程度相關， 支持本研究HE4 水平與NT-BNP 呈正相關的結果。

綜上所述，CHF 患者血清HE4 水平高于健康對照組， 且與CHF 患者腎功能呈負相關， 可以為CHF 患者腎功能評估提供輔助參考。