慢性心力衰竭患者HE4表達(dá)與腎功能的關(guān)聯(lián)研究

楚金申，湯金萍，王樂(lè)嫻，王路，鄧林鋒，曹俊達(dá)，劉曉峰，陳雪禮

（江西省九江市第一人民醫(yī)院，九江 332000）

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，65 歲以上的人群患病率可達(dá) 6%-10%，5 年死亡率約50%，10 年的死亡率可升高至90%，已經(jīng)成為人類致殘、致死的重要疾病。 隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，心力衰竭患者的生存期逐漸延長(zhǎng)， 預(yù)防和鑒別導(dǎo)致臨床結(jié)局不良的并發(fā)癥變得至關(guān)重要。 腎功能不全是慢性心力衰竭 （chronic heart failure，CHF）患者預(yù)后不良、 再入院及病死率十分重要的因素[3,4]，Testani 等[5]研究顯示監(jiān)測(cè)腎功能狀態(tài)并積極的干預(yù)控制可以顯著改善CHF 患者預(yù)后。

人類附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4） 是一種具有胰蛋白酶抑制劑活性的糖蛋白，可以鑒別卵巢癌和婦科良性腫瘤， 現(xiàn)多用作卵巢癌早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的新型腫瘤標(biāo)志物[6]。 近年來(lái)， 研究表明HE4 在腎臟纖維化中成纖維細(xì)胞衍生過(guò)程充當(dāng)媒介物，可以抑制基質(zhì)蛋白酶活性，降低基質(zhì)金屬蛋白酶降解1 型膠原的能力[7]，在心力衰竭[8,9]、慢性腎臟病[10]、急性腎損傷[11]和糖尿病腎病[12]患者血清HE4 高表達(dá)，但心力衰竭患者外周血HE4 水平變化與腎功能的相關(guān)性研究較少，本研究擬探討心力衰竭患者外周血HE4 水平與心力衰竭患者心腎功能的關(guān)系， 為臨床對(duì)心力衰竭患者病情評(píng)估提供新的指標(biāo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2015 年 10 月至 2018 年 10月我院收治的CHF 患者53 例作為觀察組。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南（2014）；心力衰竭病因?yàn)楣谛牟』蛘邤U(kuò)張型心肌病。 排除標(biāo)準(zhǔn)：患有急性心肌梗死史者；合并嚴(yán)重肝功能損傷者；合并糖尿病患者；合并系統(tǒng)性炎癥感染者；合并惡性腫瘤者。另選同期年齡性別相匹配的健康體檢者30 例作為對(duì)照組。 所有入組研究對(duì)象均簽署知情同意書。

1.2 標(biāo)本收集與檢測(cè) 所有入組患者取清晨空腹靜脈血5.0ml，離心取上清后采用ELISA 檢測(cè)HE4水平； 采用羅氏cobas 6000 自動(dòng)生化免疫分析儀測(cè)定NT-proBNP 等指標(biāo)；采用日立7600 型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總蛋 白 （TP）、白 蛋 白 （ALB）、尿 素 氮 （BUN）、肌 酐（CR）、尿酸（UA）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等指標(biāo)水平；采用我國(guó)學(xué)者簡(jiǎn)化的MDRD 公式計(jì)算eGFR ，公式如下：eGFR=175×{[血清肌酐 (μmol/L)/88.4]-1.234}×年齡-0.179× 0.79(如果是女性），以 eGFR<60 ml/min 為腎功能不全。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)， 計(jì)量資料符合正態(tài)分布時(shí)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用 t 檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布時(shí)以采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（IQR）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。 不符合正態(tài)分布的資料進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，采用多重線性回歸分析各變量綜合對(duì)HE4 表達(dá)水平的影響，以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料分析 各組患者一般資料見表1，與對(duì)照組相比，觀察組年齡、性別、吸煙與否、體質(zhì)量分?jǐn)?shù)（BMI）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），HE4 表達(dá)水平增高（P＜0.05）。

表1 觀察組與對(duì)照組患者一般資料比較

2.2 不同腎功能CHF 患者HE4 表達(dá)水平的變化相比于對(duì)照組 （中位數(shù)，IQR，524.4，395.2-713.7，pg/ml），腎功能不全組（中位數(shù)，IQR，1290，930.4-1710.3，pg/ml，n=25）和腎功能正常組（中位數(shù),IQR,765.1，597.6-942.5，pg/ml,=28）CHF 患者 HE4 表達(dá)水平均升高，且腎功能不全組高于腎功能正常組。

2.3 CHF 患者各指標(biāo)對(duì)HE4 表達(dá)的影響 單因素線性回歸顯示 HE4 表達(dá)水平與年齡、BUN、CR、UA、NT-BNP 呈正相關(guān)， 與 GFR、HDL 呈負(fù)相關(guān)（表2）。

圖1 不同腎功能組CHF 患者與對(duì)照組HE4 水平比較

2.4 CHF 患者各指標(biāo)對(duì)HE4 表達(dá)影響的多重線性回歸模型 對(duì)單因素線性回歸模型中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)一步進(jìn)行多重線性回歸， 結(jié)果見表3，結(jié)果顯示模型的調(diào)整后R2 為0.783， 提示進(jìn)入模型的變量可以解釋78.3% HE4 表達(dá)水平的變化，經(jīng)過(guò)年齡、UA、HDL 等變量的校正后，HE4 仍與GFR 呈負(fù)相關(guān)，與 BUN、NT-BNP 呈正相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

表2 CHF 患者各指標(biāo)對(duì)HE4 表達(dá)影響的單因素線性回歸結(jié)果

表3 CHF 患者各指標(biāo)對(duì)HE4 表達(dá)影響的多重線性回歸模型

心力衰竭常由冠心病、 擴(kuò)張性心肌病等心血管疾病會(huì)引起， 其病理機(jī)制包括心肌細(xì)胞外膠原蛋白積累和纖維化，改變心肌形態(tài)與結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心肌無(wú)法泵送充足的血液維持機(jī)體循環(huán)[13,14]。 腎臟功能和心臟功能有共同的發(fā)病機(jī)制與病因， 慢性的心臟功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致腎臟功能的慢性損害[15]，腎功能的下降也會(huì)引起左室重構(gòu)， 是發(fā)生心力衰竭和心力衰竭患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[16]。Brankovic 等[18]研究了 263 例穩(wěn)定期 CHF 患者腎小球和腎小管標(biāo)志物的變化，在控制了NYHA 分級(jí)、心臟標(biāo)志物和其他臨床特征后， 腎功能的動(dòng)態(tài)變化仍然可以預(yù)測(cè)臨床結(jié)果， 表明腎功能障礙是獨(dú)立于心功能障礙的不良臨床結(jié)果。 監(jiān)測(cè)腎功能狀態(tài)對(duì)監(jiān)測(cè)CHF 患者疾病進(jìn)展并及時(shí)進(jìn)行干預(yù)控制具有十分重要的作用[5]。

HE4 是一種具有胰蛋白酶抑制劑活性的糖蛋白，其過(guò)表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的粘附，目前常用于卵巢癌早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的新型腫瘤標(biāo)志物[6]。 LeBleu 等[7]研究表明 HE4 可以充當(dāng)成纖維細(xì)胞衍生過(guò)程的媒介物，參與腎臟纖維化。 已有報(bào)道顯示血清HE4 表達(dá)水平增高不但與腎臟病[11]、腎功能不全[17]相關(guān)，而且可以用于預(yù)測(cè)糖尿病腎病[12]和狼瘡性腎炎[18]患者的腎功能損害。 本研究結(jié)果顯示CHF 患者血清HE4 水平高于對(duì)照組患者，且腎功能不全CHF 患者血清HE4 水平高于腎功能正常的CHF 患者， 提示CHF 患者血清HE4 升高與腎功能損傷有關(guān)。

本研究進(jìn)一步探討了HE4 表達(dá)水平與腎功能、 心力衰竭標(biāo)志物和血脂等相關(guān)因子變化的關(guān)系。 單因素線性回歸顯示HE4 表達(dá)水平與年齡、BUN、CR、UA、NT-BNP 呈正相關(guān)，與 GFR、HDL 呈負(fù)相關(guān)。 多重線性回歸結(jié)果顯示在校正了年齡、UA、HDL 等變量后，HE4 仍與 GFR 顯著性負(fù)相關(guān)，與 BUN、NT-BNP 呈正相關(guān)。 楊曉霞等[19]研究顯示血清HE4 與慢性腎臟病（CKD）患者eGFR 呈負(fù)相關(guān)，且是 CKD 獨(dú)立的預(yù)后因子。 Piek 等[8]研究結(jié)果表明CHF 患者血清HE4 水平升高與心力衰竭嚴(yán)重程度相關(guān)， 支持本研究HE4 水平與NT-BNP 呈正相關(guān)的結(jié)果。

綜上所述，CHF 患者血清HE4 水平高于健康對(duì)照組， 且與CHF 患者腎功能呈負(fù)相關(guān)， 可以為CHF 患者腎功能評(píng)估提供輔助參考。