我國HIV患者中一線抗結核藥物耐藥率的Meta分析

朱晗瑀 崇英之 張咪 王雪 吳冬雪 裴盛斐 楊璐銘 王林 馮福民

摘要 目的 通過Meta分析的方法，分析我國人類免疫缺陷病毒（HIV）合并結核分枝桿菌（MTB）感染患者對一線抗結核藥物的耐藥情況。方法 檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、萬方、VIP和CBM數據庫。文獻檢索截止時間均為各數據庫建立至2020年6月1日。按照納入排除標準，篩選文獻，并提取數據，錄入Excel 2016，采用Stata 12.0進行統計分析。結果 HIV合并MTB感染者中異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是25%（95%CI：16%～34%）、15%（95%CI：10%～19%）、16%（95%CI：11%～21%）和3%（95%CI：2%～5%）。HIV合并MTB感染者中結核藥物耐多藥率為13%（95%CI：10%～15%）。結論 異煙肼、利福平和鏈霉素在HIV感染的結核患者中耐藥率較高，應警惕耐多藥的發生。

關鍵詞 人類免疫缺陷病毒;結核分枝桿菌;肺結核;抗結核藥物;耐藥

中圖分類號? R978.3? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2020）14-070-04

Abstract? Objective Through the method of Meta-analysis， the drug resistance of patients with HIV and MTB infection to first-line anti-tuberculosis drugs in my country is analyzed.Methods Search PubMed， Embase， the Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases.The deadline for literature search was for each database to be established until June 1，2020.According to the inclusion and exclusion criteria，the literature was screened，and the data was extracted，entered into Excel 2016，and Stata 12.0 was used for statistical analysis.Results The resistance rates of isoniazid， rifampicin，streptomycin，and ethambutol among HIV-infected patients with MTB were 25% （95%CI： 16%～34%），15% （95%CI： 10%～19%），16% （95%CI： 11%～21%） and 3% （95%CI： 2%～5%）.The multi-drug resistance rate of tuberculosis drugs among HIV patients with MTB infection was 13% （95%CI： 10%-15%）.Conclusion Isoniazid， rifampicin， and streptomycin have a high drug resistance rate in HIV-infected tuberculosis patients，and we should be alert to the occurrence of multidrug resistance.

Key words? HIV; MTB; Tuberculosis; Antituberculosis drugs; Drug resistance

在全球估計的 900萬新發結核病患者中，有110萬例（13%） 感染了人類免疫缺陷病毒（HIV），其中因結核病死亡約150萬例[1]。結核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染是我國艾滋病患者最為常見的機會性感染之一[2]。MTB的感染可加重HIV感染的免疫缺陷進程，同時也是我國艾滋病患者死亡的主要原因[3]。MTB與艾滋病病毒間有相互促進作用，且治療兩種疾病的藥物間也存在相互作用。HIV /MTB感染者的診治有其特殊性，涉及抗結核和抗HIV治療兩個方面，HIV感染者結核病的治療成功率也相對較低[4]。其主要原因是在HIV患者中常規抗一線結核藥物的耐藥率普遍偏高，但是HIV患者具體會對哪種抗結核藥物產生耐藥性，尚無確切定論。因此，本研究采用 Meta 分析方法，將以往的獨立研究結果合并分析，擴大樣本量，為開展 HIV 感染者中結核病的治療工作提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本研究系統的檢索英文數據庫PubMed、Embase、the Cochrane Library和中文數據庫CNKI、萬方數據庫、重慶維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）。文獻檢索截止時間均為各數據庫建立至2020年6月1日。檢索策略以“結核病and艾滋病”、“TB and HIV”、“耐藥情況or耐藥率”、“Drug resistance or Drug resistance rate”等為檢索詞在關鍵詞、主題詞中進行檢索，通過人工篩選檢索結果，得到符合標準的研究對象。

1.2 文獻的納入排除標準

1.2.1 納入標準

①研究對象是HIV與MTB雙重感染的患者;②文種為中、英文;③文獻研究僅針對中國人群;④橫斷面研究;⑤對 HIV 人群進行癥狀詢問、胸部拍片、痰涂片檢查;⑥報告了一線藥物具體耐藥株數或提供耐藥率;⑦樣本量大于30。

1.2.2 排除標準

①重復發表或同一研究;②綜述、評論或講座;③研究對象為特殊人群，如合并其它疾病人群。

1.3 文獻篩選、資料提取以及質量評價

1.3.1 文獻篩選與資料提取

由2名評價員獨立選擇檢索到的文獻是否符合研究的課題，通過交叉核對來對比最終的結果。如果出現不一致，則由兩名研究員通過討論解決。資料提取的主要內容包括作者、年份、研究類型、年齡、性別、研究總人數及HIV患者耐結核藥情況等。

1.3.2 質量評價

根據所納入研究的特點，質量評價用評價“率”資料的評分系統進行評價[5]。該評分系統共5條評價標準，若符合標準則記1分，不符合記0分，具體標準為：①研究設計符合“率”的評估;②是否對納入的研究對象全部篩查;③研究對象能代表相應的整體人群;④結核病的診斷標準是否合理;⑤合格研究人群因各種原因未入選的占比<20%。當總分≥4時被認為是高質量研究。質量評價也由2位研究員同時評分，對于不一致的地方則討論解決，若解決不了再引入第3方評價。

1.4 統計學處理

數據統計采用Stata 12.0軟件進行分析，通過Q檢驗判斷異質性，當P>0.05，I2<50%時認為同質，采用固定效應模型統計分析;P<0.05，I2>50%提示研究結果間存在異質性，采用隨機效應模型統計分析。并進行敏感性和偏移分析，檢驗水準α= 0.05。

2 結果

2.1 入選文獻基本情況與質量評價

初步檢索到1052篇文獻，其中英文文獻179篇，中文文獻873篇。經過層篩選后最終納入11篇研究，見圖1。文章發表時間為2012-2019年，受結核病感染檢查的HIV患者共1545人，其中樣本量最少的為40例，最多的為313例。文獻質量在3～5分之間，見表1所示。

2.2 效應量合并結果

2.2.1 HIV感染者一線抗結核藥物耐藥率

一共納入了11篇有關于HIV感染者一線耐藥情況的研究，研究間均存在較大異質性（I2>50.0%，P<0.05），故均采用隨機效應模型。結果顯示HIV感染者抗結核一線藥物的總耐藥率為15%（95%CI：12%～18%），HIV感染者中異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是25%（95%CI：16%～34%），15%（95%CI：10%～19%），16%（95%CI：11%～21%）和3%（95%CI：2%～5%），具體結果見圖2。

2.2.2 HIV合并MTB感染者耐多藥情況分析

經檢驗，I2=52.8%，P=0.031，故選擇隨機效應模型。HIV合并MTB感染者的耐多藥率為13%（95%CI：10%～15%），見圖3。

2.3 發表偏移

分別對異煙肼（10項）、利福平（10項）、鏈霉素（9項）和乙胺丁醇（9項）4種藥物及耐多藥（9項）行發表偏移分析，結果顯示差異均無統計學意義（P=0.091、P=0.070、P=0.251、P=0.479、P=0.371），證明發表偏移較小，結果可靠。

3 討論

HIV陽性患者感染結核菌后，結核病發病率較HIV陰性者高30倍，這主要是因為HIV感染會引起T淋巴細胞功能下降或喪失，所以HIV患者MTB感染率也比一般人群的感染率高[17]。現有研究顯示，HIV在以后9～12年內伴發肺結核的雙重感染率接近8%。而雙重感染患者的病死率高達1/3，遠遠高于肺結核普通群體的發病率[18]。其臨床癥狀主要表現為咳嗽、呼吸困難和一些普通肺結核的常見癥狀，還有一小部分的患者會出現高熱、呼吸窘迫等臨床癥狀[19]。

HIV合并MTB感染者除了對單一抗結核藥物的耐藥性較高以外，耐多藥的現象同樣十分嚴重。美國的一篇報道證實了HIV合并MTB感染者的耐多藥結核危險性與僅MTB感染者相比明顯更高，分別為19%和6%[20]。另外也有研究者通過對1993～2001年間荷蘭的HIV感染者中新診斷的結核病患者進行調查發現其中有1.6%（5/308）的患者為耐多藥，而在非HIV感染者新診斷結核病患者中耐多藥的患者僅為0.6%（ 39/646） [21]。我國作為HIV感染的快速增長以及MTB高感染、高耐藥地區，耐藥特別是耐多藥菌株和艾滋病病毒感染的流行給結核病控制工作帶來了嚴峻挑戰 。但是我國HIV患者具體對哪種一線抗結核藥物產生耐藥以及耐多藥的情況，都還沒有一個確切的結論。

本研究采用Meta分析的方法對中國人群HIV患者中一線抗結核藥物耐藥率進行了分析。耐多藥結核是一種公認的難治性疾病，一直是我國疾病控制和預防的重點。這可能是由于治療兩種疾病的藥物間存在相互作用的原因，特別是聯合用藥時利福霉素對非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）和蛋白酶抑制劑（PIs）的誘導作用。利福霉素通過誘導 CYP2B6基因加快抗 HIV 藥物的代謝，而嚴重的限制抗反轉錄病毒治療（ART）的效果[22-23]。

本次Meta分析還存在一些局限性。首先研究所納入的文獻數相對較少，研究的樣本量也較小。而且本研究僅檢索了中、英文的相關文獻針對中國人群的報道，而對其他語言和地區的相關文獻沒有被納入其中。此外，本研究的異質性較大。有研究認為關于率的 Meta 分析常常會因為數據源于不同的研究，不同研究的設計方案以及數據的收集整理人員不同而對異質性產生影響[24]。

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[2020-07-28收稿]