基于數據挖掘研究壯醫治療類風濕關節炎的用藥規律?

尚昱志，李陳玲，韋露秋，張青槐，方 剛，陳延強，龐宇舟△

(1. 廣西中醫藥大學，南寧 530001； 2. 民族醫藥教育部重點實驗室(中央民族大學)，北京 100081；3. 廣西中醫藥大學第一附屬醫院，南寧 530023)

類風濕關節炎(RA)是一種以侵蝕性關節炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，其患病率和致殘率均較高[1]。RA的發病機制尚未明確，目前的治療從非甾體抗炎藥控制癥狀逐漸向改善病情的抗風濕藥(DMARDs)和生物制劑減輕炎性反應，控制疾病進程過渡[2]，但DMARDs和生物制劑費用較高，給患者帶來沉重的經濟負擔[3]。

少數民族醫藥是各族人民在幾千年生產生活實踐與疾病做斗爭中逐步形成并不斷發展的醫學科學[4]。將數據挖掘技術應用到民族醫藥的研究中已獲得部分成果，如貢保東知等[5]對藏醫治療水腫的135首方劑進行數據挖掘，以探討相關組方規律。張春生等[6]應用決策樹算法對蒙醫25首方劑中藥物組成與主治、功能的關系進行挖掘分析。鑒于此，利用數據挖掘技術發掘以“頻數”為核心的顯性規律和以“關聯”為核心的隱性規律，不失為各民族醫學用藥規律研究的高效途徑。

壯醫對RA的防治具有豐富的經驗和獨到的認識，RA壯醫病名為“滾克”，屬于“發旺”范疇[7]。本研究從相關文獻和著作中搜集整理出治療RA的壯藥方劑 271首，運用中醫傳承輔助平臺(V2.5)結合壯醫藥理論進行組方規律分析，擬為治療RA的臨床用藥及相關新藥的研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 數據來源

數據來源于《中國知識資源總庫》(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫建庫至2017年10月15日中壯醫治療RA的文獻(檢索詞為“壯醫”“壯族”“類風濕關節炎”“類風濕性關節炎”“滾克”“發旺”)，以及和《中國壯醫學》[8]《壯醫內科學》[9]《簡明壯醫藥學》[10]《廣西民族醫藥驗方匯編》[11]等著作中提取治療RA的壯醫方劑。

1.2 方劑篩選

1.2.1 納入標準 ①方劑中必須含有壯藥，為壯醫方劑；②方劑主治明確為類風濕關節炎、 “滾克”；③方劑主治為痹證、發旺、風濕等且有符合RA的癥狀描述，包含手、腕、足、膝等關節早期出現紅、腫、熱、痛或晚期出現僵硬、變形或呈對稱性、反復發作等描述。若方劑同時滿足①②或①③，即可納入研究。

1.2.2 排除標準 方劑主治或主要癥狀描述不清；不同著作、文獻中出現方中藥物組成完全相同的僅保留其一。

1.3 藥物名稱規范

篩選出的壯醫方劑來源于不同年代的不同著作、文獻，方劑中的部分藥名為地域藥名、別名或簡化藥名，為保證數據的準確性，參照《壯藥學》[12]《實用壯藥學》[13]和《中國藥典》[14]等進行統一規范，如“遼刁竹”規范為“了刁竹”，“一身保暖”“吊水蓮”規范為“黃花倒水蓮”，對于未明確炮制方法的中藥，如杜仲、牛膝等均算做生藥。

1.4 數據錄入與分析

中醫傳承輔助平臺(TCMISS)是中國中醫科學院中藥研究所與中國科學院自動化研究所聯合開發的以人工智能、數據挖掘、網絡科學等學科方法和技術為支撐的數據采集和分析軟件[15]。TCMISS(V2.5)集成了一般統計法、文本挖掘、關聯規則、復雜系統熵方法等挖掘分析方法，已在名醫醫案數據挖掘、疾病方劑用藥規律分析等方面得到廣泛應用[16]。

本研究通過TCMMISS(V2.5)中的“方劑管理系統”對篩選出的壯醫方劑進行基本方數據錄入，隨癥加減的藥物不予錄入，構建壯醫治療RA方劑數據庫。由雙人負責錄入數據的審核，以保證數據的準確性。通過該軟件“數據分析”模塊中“方劑分析”的“數據查詢”功能，按疾病“類風濕關節炎”提取出錄入系統的方劑，然后依次進行頻次統計、組方規律、新方分析等。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

表1示，應用TCMMISS(V2.5)“組方分析”中“頻次統計”對所篩選出的271首RA壯醫方劑進行藥物頻次統計分析，分析結果顯示所涉及藥物共計575 種，單處方用藥最多者達32味，最少者僅 1 味，平均約4 味。在所涉及的藥物中，使用頻次在19次以上的壯藥有九節風、兩面針、小鉆等22味，為壯醫治療RA的常用藥物。

表1 壯醫治療RA的常用藥物(頻次≥19次)

2.2 基于關聯規則 Apriori 算法組方規律分析

2.2.1 壯醫RA方劑中的常用藥物組合分析 表2圖1示，應用TCMMISS(V2.5)中“組方規律”的“用藥模式”對所篩選的方劑進行分析，設置“支持度個數”為 19，可得到關聯出現頻次在19次以上的18個壯醫治療RA常用壯藥組合，其中2味藥的藥對12個，3味藥的藥物組合2個。同時，對18個壯醫治療RA常用壯藥組合(包含8味壯藥)的關聯性進行網絡可視化展示。

表2 壯醫治療RA方劑中的常用藥物組合

圖1 壯醫RA方劑常用藥物組合中的藥物間關聯性網絡

2.2.2 壯醫RA方劑中的常用藥物關聯規則分析 表3示，應用TCMMISS(V2.5)中“組方規律”的“規則分析”對所篩選的方劑進行關聯規則分析，以“→”表示關聯規則，當“→”左側的藥物出現時，右側藥物出現的概率為“置信度”。設置“支持度個數”為19及“置信度”為0.65，可得到壯醫治療RA的常用藥物間關聯出現次數大于或等于19次且出現概率在65%以上的8個治療RA的常用壯藥搭配。

表3 壯醫治療RA方劑常用藥物組合關聯規則

2.3 基于熵方法的方劑組方規律分析

表4、5示，應用TCMMISS(V2.5)中的“新方分析”功能，參照納入的方劑數量及參考相關研究的經驗[17]，設置相關度為5、懲罰度為 2，通過無監督的熵層次聚類算法提取出 3 味壯藥物的核心組合8個，進而演化出 4個壯醫治療類風濕關節炎的潛在新方。

表4 治療RA核心壯藥組合

表5 壯醫治療RA的新處方

3 討論

壯族主要分布在中國的西南部，東起廣東連山壯族瑤族自治縣，西至云南文山壯族苗族自治州，北達貴州黔東南苗族侗族自治州從江縣，南抵北部灣，這些地區江河縱橫、山高林密、潮濕多雨、瘴癘橫生，在古時被視為“瘴鄉”、蠻荒之地，壯族先民生活在極易發生RA潮濕多雨的惡劣環境中，面臨疾病的痛苦，迫使壯族不斷尋找和發現較多治療RA的藥物，并逐漸形成了壯醫治療RA的理法方藥[18]。壯醫認為RA是邪毒入侵機體火路，致火路網絡阻滯不暢而引起筋骨肌肉關節疼痛的疾病，臨床辨證主要分為“陰證”和“陽證”，以祛風散寒、解毒通絡、運氣行血為治療原則[7，19]。

在治療RA的271首壯藥方劑中，涉及藥物僅有575種，可見壯醫治療RA處方中有大量的相同用藥，說明壯醫醫師對RA有著較多共識。從各藥物被組方的頻次上看，九節風、兩面針、小鉆等22味藥使用頻次大于19次，可認為是壯醫治療RA的常用藥物。該22味藥物以辛、苦、溫藥居多，正好對應了壯醫“辛行氣血能解表，跌打風濕并散寒……苦能祛濕能攻下”[20]的壯藥歌訣，溫藥多用于治療寒證，可見壯族地區RA證型以“陰證”居多，即“寒濕痹阻證”居多，這正好與一份全國18家中心的相關橫斷面調查結果“寒濕痹阻證在西南地區比例最高”相符[21]。

在18個壯醫治療RA常用藥物組合中僅包含了8味藥物。從圖1中可見，除楓荷桂、過山風外，余大鉆、 小鉆、穿破石、兩面針、九節風、麻骨風6味藥之間均存在高頻搭配使用的情況。在表3中通過置信度可知，小鉆、兩面針出現在同一處方中時同時出現大鉆的概率為100%，且大鉆、兩面針出現在同一處方中時出現大鉆的概率高達85%，故可認為大鉆、小鉆、兩面針藥物組合是壯醫治療RA的最常用搭配。該搭配中大鉆、小鉆性溫，兩面針性平，三者均有祛風活血、行氣止痛功效，亦反向驗證了 “祛風散寒、解毒通絡、運氣行血”[23]的壯醫治療RA原則。

通過無監督的熵層次聚類算法得到壯醫藥治療RA的8個核心組合4首新方。新方1與新方2在組方配伍方面有較多相似之處，2方均用大鉆行氣止痛、活血散瘀，麻骨風、九節風與小鉆、過山風、當歸藤均能祛風通筋絡，黃花倒水蓮與十大功勞均可補益氣血，金鑰匙、石菖蒲與土萆薢皆可祛濕，兩方均以大隊溫性藥物為主，共奏祛風除濕、活血通絡止痛之功效，是治療RA寒濕痹阻證的新方。新方3中大駁骨、紅花、土三七、乳香、沒藥、自然銅共奏活血散瘀、消腫止痛之功效，是治療RA瘀血痹阻證的新方。新方4中秤鉤風味苦性寒，紅魚眼味澀性平，二者共奏祛風除濕、消腫解毒之效，而方中紅花青藤、艾納香為辛溫藥物，均具有祛風活血、散瘀消腫的功效，故新方4可認為是治療RA濕毒瘀痹、寒熱錯雜證的新方。4首壯醫治療RA的新方配伍簡煉，無論證型是偏寒證或偏熱證，均重視活血散瘀通絡藥物的應用，并適當配以補虛藥物,但4首新方的價值仍需相關基礎研究和臨床研究進一步驗證。

綜上所述，本研究應用TCMMISS(V2.5)對壯醫治療RA的方劑進行整理、挖掘，總結、分析其常用藥物組合和配伍特點及推算出壯醫治療RA的新方劑，為治療RA的臨床用藥及相關新藥的研發提供參考。