乙胺丁醇致血液系統不良反應8例

肖 科， 姚建平， 稅雪姣， 鐘 利， 黃富禮

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳 染性疾病，我國是結核病高負擔國家之一。結核病的治療時間長，抗結核藥物的使用最短療程需6個月，且需聯合用藥，藥物種類多樣，故在治療過程中可能出現累及各個系統、不同程度、多種藥物不良反應[1-3]，藥物不良反應的出現不僅會延誤結核病的治療，更會增加患者的經濟壓力及思想負擔，甚至導致患者死亡。乙胺丁醇是結核病患者使用抗結核藥物方案中常見的聯用藥物之一，與其他抗結核藥物相比，其藥物不良反應發生率相對較低。相關文獻及藥物說明書記載乙胺丁醇發生率較高的不良反應是對視神經的損害，表現為眼痛、視力減退、視物模糊等，其他不良反應包括畏寒、關節疼痛、急性痛風、高尿酸血癥等，極少發生皮疹、發熱等過敏反應以及周圍神經炎[4-5]。乙胺丁醇說明書中目前暫未記載其可導致血液系統不良反應。引起血液系統損害的抗結核藥物以利福平較為常見，其次為異煙肼和吡嗪酰胺，而乙胺丁醇導致血液系統的不良反應發生率相對很低[6-8]。本文報道西南醫科大學附屬醫院感染病科近5年來收治的由乙胺丁醇所導致的血液系統不良反應患者的病歷資料，其中有的不良反應為首次報道，以期為臨床醫師在收治類似病例時提供一定的參考依據。

1 材料與方法

1.1 資料來源

2015年1月－2019年12月因結核病使用抗結核藥物后出現各種藥物不良反應入住本院感染病科的患者。收集患者人口學資料，藥物過敏史，用藥至首次發生藥物不良反應的時間，藥物不良反應的臨床表現，用藥前及發生藥物不良反應后的血細胞分析、生化等各項指標，藥物不良反應的處理及結局。納入病例：使用抗結核藥物后發生血液系統不良反應的患者，經停藥及藥物激發試驗肯定為乙胺丁醇所導致，臨床資料完整者。排除病例：用藥前已合并血液系統疾病、臨床資料不完整者。

1.2 藥物不良反應的診斷標準

可疑藥物導致不良反應的因果判定標準參照文獻[9]：①“肯定”，指某一臨床事件（包括實驗室化驗異常）發生在與藥物使用的相關時間內，不能由現患疾病或其他藥物解釋，對該藥停用的反應（去激發） 應該顯示出臨床相關。如果有必要，使用合乎要求的再激發程序，而這一事件無疑會再現。②“很可能”，指某一臨床事件與藥物使用有合理的時間關聯，其發生不可能歸因于現患疾病或其他藥物。當藥物停用（去激發），臨床上有合理的反應，不進行再激發試驗就歸于這一類。③“可能”，指某一臨床事件與藥物使用有合理的時間關聯，但是其發生也可由現患疾病或其他藥物解釋。 藥物停用試驗可能沒做或結果不明確。④“不太可能”，指某一臨床事件與藥物使用有時間上關聯，但不太可能有因果關系，而其他藥物或潛在的疾病似乎能提供合理的解釋。

1.3 藥物激發試驗的定義

藥物激發試驗，是指對藥物超敏反應的患者在醫護人員的密切監護下，再次接觸可疑致敏藥物、結構/藥理作用相似的藥物或替代藥物，其不僅是確診和排除藥物過敏的金標準，也是提供可替代藥物的安全有效的方法[10]。

1.4 藥物不良反應的判斷方法

參照文獻報道的方法與臨床用藥經驗[11]：①循證醫學證據為，根據以往的臨床資料及文獻報道所顯示的抗結核藥物導致的各系統不良反應的發生率，判斷為何種藥物引起的藥物不良反應可能性大；②臨床用藥經驗為，藥物不良反應出現與服藥時間存在時效依賴性，有明確記錄的相關用藥史，臨床表現及實驗室檢查結果的異常與所用藥物有必然的因果關系；③藥物激發試驗為，在不明確何種藥物所致時，停用所有可疑藥物后，指導患者在癥狀改善后再逐個加藥，通過再次出現相關不良反應來判定。

1.5 病例資料分析

建立Excel表收集資料，對納入病例的臨床資料進行描述性統計。

2 結果

2.1 一般資料

2015年1月－2019年12月因結核病于感染病科住院并使用含乙胺丁醇方案抗結核的患者共6 255例。用藥后因出現各種藥物不良反應再次入院治療的患者301例（4.8%），血液系統不良反應患者67例（占所有藥物不良反應的22.3%），8例肯定為乙胺丁醇所致血液系統不良反應的患者納入本研究，男6例，女2例，年齡39～65歲，8例患者均無慢性基礎疾病，無長期用藥史，1例患者既往使用利福平后曾出現藥物性肝損傷，7例患者無藥物過敏史。出現藥物不良反應前，7例抗結核方案為乙胺丁醇聯合異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，1 例為乙胺丁醇聯合異煙肼、吡嗪酰胺、左氧氟沙星。

2.2 實驗室檢查及藥物不良反應臨床表現

8例患者使用乙胺丁醇前三系細胞（紅細胞系、粒細胞系和血小板系）均無降低，2例白細胞及中性粒細胞增高，3例血小板增高[分別為335×109/L、321×109/L、314×109/L，正常范圍（100～300）×109/L]，血紅蛋白均在正常范圍內（成年男性120～160 g/L，女性110～150 g/ L），肝腎功能無異常。使用乙胺丁醇后首次出現血液系統藥物不良反應的時間最短7 d，最長30 d。主要臨床表現：皮疹3例均表現為紫癜，其中1例為典型的過敏性紫癜（雙下肢對稱分布的紫紅色瘀斑，略高于皮膚，部分融合，壓之不褪色，見圖1），另牙齦出血3例、頭暈2例、全身乏力2例、鼻出血1 例、關節疼痛1例。

圖1 乙胺丁醇導致的過敏性紫癜Figure 1 Ethambutol-induced allergic purpura

2.3 乙胺丁醇血液系統藥物不良反應分類及實驗室異常指標

8例患者最終診斷：血小板減少癥3例，血小板減少性紫癜2例，貧血2例，混合型（累及關節和腎）過敏性紫癜1例。8例患者臨床資料見表1。

2.4 血液系統藥物不良反應的處理及結局

8例患者首次發生血液系統藥物不良反應后即停用全部抗結核藥物，并給予對癥支持治療，包括抗過敏、輸注成分血細胞、補充造血原料、使用升血細胞藥物等，待癥狀及異常指標明顯好轉后采取逐個加藥的方式（藥物激發試驗）以確定為何種藥物所致藥物不良反應。確認為乙胺丁醇所導致后再次停用該藥，并再次采取抗過敏、輸注成分血細胞、補充造血原料、使用升血細胞藥物等治療。待癥狀改善及異常指標恢復正常后調整抗結核方案，7例使用左氧氟沙星替換乙胺丁醇，1 例使用阿米卡星替換乙胺丁醇，此后患者未再出現藥物不良反應。以首次出現藥物不良反應至異常指標恢復正常的時間計算，最短者約30 d（紫癜患者），最長者約120 d（貧血患者），所有患者的藥物不良反應均痊愈。

表1 8例乙胺丁醇所致血液系統不良反應臨床資料Table 1 Summary of 8 cases of ethambutol-induced hematologic adverse drug reactions

3 討論

本研究8例患者在使用乙胺丁醇后首次發生血液系統不良反應的時間為7～30 d，這與既往文獻報道抗結核藥物引起藥物不良反應的時間多在2個月內一致[7]。本組患者的血液系統不良反應主要為貧血、單純血小板減少、血小板減少性紫癜及過敏性紫癜，其中過敏性紫癜為首次報道；除此之外，文獻還報道了乙胺丁醇引起的其他血液系統不良反應：嗜酸粒細胞增多[12-13]、中性粒細胞和嗜酸粒細胞減少[14]、粒細胞缺乏[15]、嚴重的溶血性貧血[16]，甚至有報道乙胺丁醇在與其他抗結核藥物聯用時導致再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征及骨髓纖維化的病例[17]。抗結核藥物引起血液系統損害的機制目前尚不完全清楚，綜合相關文獻可能與以下原因相關[7，17]：①對骨髓造血系統的直接抑制作用；②影響造血物質的吸收和代謝；③藥物引起機體的免疫改變，誘發變態反 應。

對于在使用抗結核藥物后出現血液系統不良反應的患者，處理原則同其他藥物不良反應，應及時停用所有抗結核藥物，根據不同種類的血液不良反應給與相應的處理，補充造血原料、使用升血細胞藥物及抗過敏藥物，必要時可輸血，根據利弊短期內使用激素治療變態反應，在可以選擇其他藥物進行替代的情況下不建議進行脫敏治療[6，17]。當確認為乙胺丁醇所致血液系統不良反應時，可選擇其他抗結核藥物如氟喹諾酮類進行替代治療。

綜上，乙胺丁醇可以導致多種血液系統不良反應，臨床醫師在詳細詢問患者既往用藥的同時，做好健康宣教包括生活及飲食指導、遵醫囑用藥、定期復查、出現不適時及時就診等，若出現臨床不適、發現血液系統異常，及時停藥，并進行積極治療，多數患者經正確處理后能恢復正常，預后良好。