血液病患者萬古霉素治療血藥濃度臨床特點及影響因素分析

符祥俊， 羊鴻斌， 林良沫

萬古霉素是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的一線藥物，其治療窗窄，具有明顯的個體差異，目前已有多部指南和專家共識用于指導萬古霉素的臨床應用[1-5]。我國萬古霉素治療藥物監測指南建議非重癥患者穩態血藥谷濃度維持在10～15 mg/L，重癥患者維持在10～20 mg/L[5]。

血液病患者萬古霉素的合理使用對于及時控制革蘭陽性菌導致的嚴重感染至關重要。維持適宜的血藥濃度一方面可以發揮快速殺菌作用，控制感染的進展，另一方面有助于防止細菌在較低血藥濃度的誘導下發生耐藥突變[6]。因此，分析血液病患者萬古霉素血藥濃度的臨床特點以及相關的影響因素，結合治療藥物監測的實施，有助于推動萬古霉素在血液病患者中的合理應用。

1 材料與方法

1.1 病例資料

以2016年1月－2020年1月在海南省人民醫院住院并靜脈使用萬古霉素的患者為研究對象，納入標準為年齡≥14歲，腎功能正常患者在用藥期間至少監測1次萬古霉素血藥谷濃度。排除年齡＜14歲，肌酐清除率（CCr）＜60 mL·min-1·1.73 m-2，進行血液透析、腹膜透析和采樣不正確者。收集并記錄上述患者的體重、年齡、血清肌酐、外周血中性粒細胞計數（ANC）、血清白蛋白、萬古霉素給藥劑量和血藥濃度等信息。

1.2 方法

1.2.1 血藥濃度監測方法 使用西門子Viva-E全自動藥物濃度分析儀，采用均相酶放大免疫法測定萬古霉素血藥濃度，檢測試劑為西門子公司萬古霉素檢測試劑盒（Emit?2000 Vancomycin Assay），定標試劑為西門子公司萬古霉素定標液（Emit?2000 Vancomycin Calibrators），質控品為伯樂生物制劑公司血清質控品（Liquichek Therapoutic Drug Monitoring Control）。嚴格遵守實驗操作規范和試劑使用說明繪制標準曲線和進行檢測方法的質量控制，每批實驗前進行低中高3 種濃度質控，保證質控結果在規定范圍內。定量范圍為2.0～50.0 mg/L。

腎功能正常者靜脈滴注萬古霉素首次監測血清谷濃度時間為給藥48 h后，于下次給藥前0.5 h采集2 mL靜脈血，3 500 r/min離心后取上清液進行測定。如調整給藥方案，則至少給藥3劑后采血復 查[7]。

1.2.2 藥動學參數計算 下載并安裝JPKD軟件[8-9]，選擇萬古霉素，計算方法選擇貝葉斯反饋法，在“Input”欄里選擇患者性別，依次輸入年齡（y）、體重（kg）、肌酐（mg/dL）、單次給藥劑量（mg）、給藥間隔時間（h）、輸注時間（h）、輸注結束至取樣的時間間隔（h）以及患者已測得的血藥濃度（mg/L），即可在“Output”欄里自動計算出該患者的藥物清除率（CL）和表觀分布容積（Vd）。

1.2.3 數據分析方法 采用SPSS 19.0進行數據統計和分析，描述性結果以均值±標準差、極小值和極大值表示，組間差異采用t檢驗、Kruskal-Wallis檢驗或者χ2檢驗（連續性χ2檢驗），相關因素采用二元logistic回歸分析，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

符合上述標準的有304例患者，血液病組患者來自血液內科共101例，男58例，女43例，其中白血病66例，淋巴瘤16例，骨髓增生異常綜合征10例，多發性骨髓瘤5例，陣發性血紅蛋白尿1例，再生障礙性貧血1例，真性紅細胞增多癥1例，感染導致中性粒細胞缺乏1例。非血液病組患者來自我院其他科室（不包括血液凈化中心、兒科、腎病內科）共203例，男142例，女61例，送檢科室分別來自重癥醫學科71例、神經外科47例、呼吸內科16例、急診科17例、燒傷和皮膚修復科7例、心臟外科7例、傳染科6例，其他科室32例。血液病組患者共送檢109份病原學標本，檢出葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等革蘭陽性菌15株（13.8%），其中檢出甲氧西林耐藥菌6株（40.0%），3株為MRSA。非血液病組共送檢216份病原學標本，檢出革蘭陽性菌108株（50.0%），其中24株對甲氧西林耐藥，12株為MRSA。入組患者基本資料見表1。

表1 血液病組與非血液病組患者基本資料Table 1 Basic clinical data of patients in terms of the presence of hematologic disease

2.2 兩組患者萬古霉素血藥濃度差異比較

血液病組患者共監測萬古霉素血藥濃度133例次，血藥濃度均值為（9.89±5.12）mg/L（3.30～29.30 mg/L）。非血液病組患者共監測萬古霉素血藥濃度269例次，血藥濃度均值為（11.79±5.70）mg/L （2.90～33.30 mg/L）。采用Kruskal-Wallis檢驗比較兩組患者血藥濃度差異有顯著統計學意義（P=0.001），血液病組患者萬古霉素血藥濃度顯著低于非血液病組。將兩組患者血藥濃度按＜10 mg/L、10～20 mg/L、＞20 mg/L分為低于目標濃度組、達標組和高于目標濃度組，并對各組患者所占百分率分別進行χ2檢驗。結果顯示血液病患者萬古霉素血藥濃度達標率顯著低于非血液病患者，其中高達60.15%血液病患者血藥濃度低于目標濃度，占比明顯多于非血液病患者。見表2。

表2 血液病組與非血液病組患者萬古霉素血藥濃度均值和達標率檢驗結果Table 2 Serum concentration and compliance rate of vancomycin in patients with or without hematologic disease

2.3 兩組患者萬古霉素藥動學參數差異性比 較

登錄JPKD軟件，根據患者的年齡、性別、體重、肌酐、萬古霉素用法用量以及已知的血藥濃度結果，計算出每位患者萬古霉素的CL和Vd，采用CKD-EPI公式計算CCr。兩組患者的CCr、CL和Vd差異性采用Kruskal-Wallis檢驗，可見血液病組患者CCr和萬古霉素的CL顯著高于非血液病組，差異有統計學意義。兩組患者Vd未見明顯差異。結果見表3。

表3 血液病組和非血液病組患者萬古霉素藥動學參數差異性檢驗結果Table 3 Pharmacokinetic parameters of vancomycin in patients with or without hematologic disease

2.4 血液病患者萬古霉素血藥濃度影響因素分析

2.4.1 伴發中性粒細胞缺乏 中性粒細胞缺乏定義為外周血ANC＜0.5×109/L，或預計48 d后ANC＜0.5×109/L；嚴重缺乏定義為外周血ANC＜0.1×109/ L[10]。根據患者萬古霉素血藥濃度當天或者前后1 d的血常規，將血液病組患者分為中性粒細胞缺乏組和非中性粒細胞缺乏組兩組。其中7例患者在不同的中性粒細胞數值分別監測萬古霉素血藥濃度，因此存在同一患者在不同時期分組不同的情況。中性粒細胞缺乏組共計65例，監測血藥濃度76例次；非中性粒細胞缺乏組共計43例，監測血藥濃度56例次。采用Kruskal-Wallis檢驗或者t檢驗，測得中性粒細胞缺乏組患者萬古霉素平均血藥濃度為（8.68±4.43）mg/L，顯著低于非中性粒細胞缺乏組的（11.54±5.56） mg/L。中性粒細胞缺乏組萬古霉素CL為（6.43±2.20） L/h，顯著高于非中性粒細胞缺乏組的（5.57±2.00）L/h。兩組CCr、Vd和血清白蛋白水平無顯著性差異，結果見表4。采用χ2檢驗或連續校正的χ2檢驗分析兩組患者萬古霉素血藥濃度達標率情況，可見中性粒細胞缺乏組萬古霉素血藥濃度＜10 mg/L的比率高于非中性粒細胞缺乏組，整體血藥濃度達標率則低于非中性粒細胞缺乏組，差異具有統計學意義，結果見表5。兩組患者萬古霉素血藥濃度和CL分別繪制箱式圖，見圖1和圖2。

表4 中性粒細胞缺乏和非中性粒細胞缺乏患者萬古霉素相關指標差異性檢驗結果Table 4 Vancomycin related indicators compared between the patients with neutropenia and those without neutropenia

表5 中性粒細胞缺乏和非中性粒細胞缺乏患者萬古霉素血藥濃度達標率檢驗結果Table 5 The compliance rate of vancomycin concentration in patients with or without neutropenia

圖1 非中性粒細胞缺乏組和中性粒細胞缺乏組血藥濃度箱式圖Figure 1 The box-whisker plot of vancomycin concentration between the patients with neutropenia and those without neutropenia

圖2 非中性粒細胞缺乏組和中性粒細胞缺乏組清除率箱式圖Figure 2 The box-whisker plot of vancomycin clearance between the patients with neutropenia and those without neutropenia

2.4.2 伴發腎功能亢進（ARC） 萬古霉素主要以原型經腎排泄，CCr與萬古霉素血藥濃度密切相關[11-13]。本研究納入的血液病患者數據采用二元logistic回歸分析顯示，CCr與血藥濃度＜10 mg/L的發生顯著相關（OR：1.035，95%CI：1.005～1.066，P=0.023）。

將CCr＞130 mL·min-1·1.73 m-2定義為ARC[14]，血液病患者中共有5 0例次發生A R C，占比37.88%。將發生和未發生ARC的患者進行分組，采用Kruskal-Wallis檢驗、χ2檢驗或連續校正的χ2檢驗比較兩組患者血藥濃度均值和達標率之間的差異性。可見伴發ARC組患者萬古霉素血藥濃度 ＜10 mg/L的發生率高達74.00%，濃度達標率則顯著低于未發生ARC組，結果見表6。

表6 伴發腎功能亢進與未伴發腎功能亢進患者萬古霉素血藥濃度均值和達標率檢驗結果Table 6 Serum concentration and compliance rate of vancomycin in patients with or without ARC

3 討論

血液病患者在疾病進展或者接受化療、分子靶向以及免疫治療的過程中往往會伴發中性粒細胞缺乏癥，導致感染的發生率和病死率升高。研究表明惡性血液病患者中性粒細胞缺乏癥發生率為31.38%，其中急性白血病患者發生率高達67.02%[15]，因此及時高效的抗感染治療在血液病患者診治過程中至關重要。萬古霉素作為治療MRSA感染的一線用藥，其在血液病患者中的合理應用越來越受到重視。Kergueris等[16]很早就觀察到粒細胞缺乏患者萬古霉素的消除速率常數高于普通人群，而與此類患者的血肌酐值和尿量無顯著相關性。Haeseker等[17]報道中性粒細胞缺乏患者對萬古霉素的CL顯著高于非粒細胞缺乏的患者[（67±26）mL/min比（50±22）mL / min]，其中5例患者在不同的治療階段監測2次以上萬古霉素血藥濃度，分別在粒細胞缺乏和非粒細胞缺乏狀態時計算CL[（67±26）mL/min 比（45±10）mL/ min]，差異具有顯著統計學意義（P=0.009），因此建議粒細胞缺乏患者使用萬古霉素時平均應當增加三分之一的劑量。Choi等[18]采用多元logistic回歸分析顯示，伴發粒細胞缺乏是導致萬古霉素血藥濃度不足（血藥濃度＜10 mg/L）的一個獨立的危險因素（OR=1.75，P=0.029）。ARC常見于重癥患者，Hirai等[14]研究發現腦損傷、粒細胞缺乏伴發熱和平均液體入量≥1 500 mL/d是患者發生ARC的危險因素，伴發ARC的患者萬古霉素的CL顯著升 高。

本研究顯示血液病患者萬古霉素血藥濃度普遍低于非血液病患者，萬古霉素CL則顯著高于非血液病患者。進一步分析發現，中性粒細胞缺乏的患者同樣存在血藥濃度偏低、CL偏高的情況，萬古霉素血藥濃度＜10 mg/L的比率高達68.42%。同時發現血液病患者發生ARC的情況也較普遍，本研究中有37.88%血液病患者伴發ARC，而非血液病患者只有21.56%（差異具有顯著統計學意義，P=0.001）。CCr的升高可加速萬古霉素的消除，從而導致血藥濃度降低。有研究顯示血清白蛋白水平可影響萬古霉素血藥濃度[19-20]，但本研究尚未觀察到血清白蛋白在各組患者中存在差異。綜上所述，伴發中性粒細胞缺乏或者ARC可能是導致血液病患者萬古霉素濃度不足的主要因素。在此推薦血液病患者實施治療藥物監測，及時進行給藥方案的調整，提高萬古霉素血藥濃度達標率，促進臨床合理用藥。