極后區：從解剖、生理到臨床疾病譜

孫若楠，周晨光，楊卓瀅，苑和平綜述，何遠宏審校

19世紀中葉Giannuzzi曾假設大腦中可能有嘔吐中心；1881年，Thumas描述了一個位于第四腦室底部中線兩側的區域，如果在動物身上被破壞，可以阻止阿撲嗎啡的嘔吐作用；1896年，著名瑞典神經解剖學家Magus Gusta Retzius在人類神經解剖學一書中首次描述此區域并命名為極后區(area postrema，AP)；20世紀20年代早期，Wislocki and Putnam注意到該區域有大量的血液供應； Borison and Wang證實了它是嘔吐相關的化學感受器激發區(chemoreceptor trigger zone，CTZ)[1]。目前，極后區被認為是室周器官的一種，其特點為內皮細胞間缺乏緊密連接，缺乏血腦屏障，這樣更易于血液循環與腦脊液間進行物質交換。神經學家們正在逐步揭開極后區的神秘面紗。病變涉及極后區，臨床表現為無法用其他原因解釋的頑固性呃逆、惡心、嘔吐(INH)，持續時間>48 h，稱作極后區綜合征(area postrema syndrome，APS)[2]。APS是神經免疫和脫髓鞘疾病研究中的熱點。此外，它不僅是視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的核心癥狀之一，在感染、腫瘤、中毒、代謝性等疾病中也有它的身影。

1 AP解剖

1.1 AP的位置及分區 AP位于第四腦室底部延髓背側(見圖1)，在不同物種中有著不同的形狀。在人類和哺乳動物中它位于中線兩側，由左、右兩片短且厚的葉狀結構組成；而在嚙齒類動物中，它是位于中央的單個團塊，類似心形，附著于閂上[3]。AP與迷走神經背核(DMV)和孤束核(NTS)共同組成迷走背核復合體(Dorsal vagal complex，DVC)(見圖2)，它整合了自主神經系統的感覺和運動信息，包括嘔吐。某些涉及AP的疾病如視神經脊髓炎可能會累及毗鄰核團引起相應功能障礙。

圖1 極后區解剖位置(Area postrema anatomical location)

圖2 迷走背核復合體(Dorsal vagal complex，DVC)

1.2 AP的血管特點[4]AP是一高度血管化的海綿狀結構，臨近Magendie孔，為哺乳動物大腦中血管最密集的區域之一，其血漿流量比周圍延髓區域高50%。AP作為一個感覺性室周器官,其毛細血管有著與其它室周器官相同的特征：缺乏緊密連接蛋白ZO-1，每個血管內皮之間都有開孔，血液中攜帶的大分子物質可以通過小孔進入中樞神經系統的細胞內。與中樞神經系統其他部位相比，感覺性室周器官的毛細血管表現出異常高的血容量-組織量比，這是通過獨特的毛細血管結構實現的。這些血管形成大的環，延伸到室管膜側，被一片稱作Virchow-Robin Space的血管周圍區域包圍。該區域可以減緩血液流經室周器管的速度，促進血液中分子的擴散。這些結構包含接收大量不同循環信號的受體，在外周向中樞傳遞自主信號過程中起著重要角色。

1.3 神經內鏡下的AP[5]神經內鏡下觀察哺乳動物的AP為兩片葉狀結構，但在結構和尺寸上有很大的可變性。就形狀而言，基于兩片對稱葉子的輪廓，區分出至少4種模式：(1)短且厚；(2)短且薄；(3)長、薄且連續；(4)長、薄、分裂。此外兩片葉子可以與中線分離，也可以在中線處連接。由于AP缺乏血腦屏障的特性，熒光素可以在間隙中自由流動，使AP顯得格外突出。因此，第四腦室熒光檢查可準確識別AP的位置，以避免第四腦室腫瘤手術時對其造成損傷。

2 AP組織學發育過程[6]

AP的細胞構成在所有哺乳動物中是相似的，都是由扁平的室管膜細胞、小神經元和神經膠質細胞構成。在妊娠第10周AP開始被辨別出，為第四腦室尾部兩側細胞疏松、組織松散的區域。室管膜細胞從妊娠第12周開始覆蓋AP，其基部突起和星形細胞突起形成一個屏障樣的基底層，將AP與延髓被蓋下結構區分開來。14 w以后AP可以被很清晰的識別，其明顯的組織學改變是與腦干其他核團不成比例增長。從妊娠第15周起，排列在第四腦室的室管膜逐漸由假復層柱狀上皮演變為較薄的單層立方上皮。妊娠中晚期和產后，神經元和膠質細胞表達成熟。在整個胎兒期和出生后高密度的血管掩蓋了小神經元的密度，使其表現為疏松結構。

3 AP的功能

盡管AP很小，但是它和周圍腦干及下丘腦的聯系很廣泛。類似于有著廣泛多元聯系的腦干核團-藍斑。AP除可調節嘔吐反射外，在進食、新陳代謝、介導味覺厭惡、調節自主神經功能(如：對心血管系統的調節)、調節體液平衡、免疫調節、參與炎癥應激反應、調節體重和脂質代謝、介導味覺厭惡等方面也發揮著重要作用[4,6]。

4 APS

APS出現INH的機制為：刺激性病變累及嘔吐、呃逆中樞延髓及鄰近的孤束核、疑核。通過迷走神經、舌咽神經的咽支、C2-4脊神經的咽叢等傳入神經，膈神經和肋間神經等傳出神經構成完整反射弧，造成惡心、嘔吐、呃逆的發生[7]。2015年，國際視神經脊髓炎診斷小組(IPND)制定了新的診斷標準，將APS作為診斷NMOSD的六大核心癥狀之一[8]。近年來，一些文獻報道發現，APS不僅是脫髓鞘疾病的臨床表現，還出現在感染、腫瘤、中毒、代謝性等疾病中。

5 涉及AP的臨床疾病譜

5.1 炎性脫髓鞘疾病

5.1.1 多發性硬化(MS)[1]1979年McFarling在MS人群中首次報道APS， Dow and Berglund描述了一位38歲女性MS患者，眩暈、痙攣性截癱和眼球震顫病史3 w余，伴有頑固性嘔吐，尸檢顯示：大腦半球、腦橋和延髓中散在分布著圓形、豌豆大小的斑塊。

5.1.2 視神經脊髓炎譜系疾病(NMOSD) 國際數據庫對AQP4-IgG陽性的NMOSD分析顯示[9]，APS的發病率在各大洲和各種族中相似，作為始發癥狀發病率占7.1%～10.3%，在NMOSD發病進程中出現率占9.4%～14.5%。Zhou等[10]報道1例診斷為NMOSD的女性患者，以APS為首發表現，伴眩暈、共濟失調、四肢震顫。根據血清和腦脊液抗AQP4-IgG陽性以及MRI上AP的倒“V”征表現，確診為NMOSD。APS也可以出現在抗MOG抗體相關疾病中。Tetsuya A等[11]報道了1例29歲診斷為MOG抗體相關的急性脫髓鞘疾病的男性患者，頑固性呃逆、視力模糊、步態障礙、雙下肢肌陣攣、感覺異常及小便失禁。腦和脊髓MRI顯示病變累及延髓下部和上頸髓，患者血清學檢驗顯示抗AQP-4抗體陰性，抗MOG抗體陽性。近些年國內外學者研究發現部分AQP4-IgG陰性的NMOSD患者中存在MOG-IgG，推測MOG-IgG可能代表著NMOSD的另一種發病機制[12]。發生 APS的NMOSD與NMO經典的視神經炎、脊髓炎有著不同的發病機制，病理活檢表明出現APS的NMOSD病灶是可逆的，而經典NMO的病灶卻是破壞性的[7]。據此，我們推測累及AP的NMOSD預后相對要好。

5.1.3 自身免疫膠質纖維酸性蛋白(GFAP)星形細胞病 GFAP星形細胞病是一種伴有GFAP自身抗體的腦膜腦脊髓炎臨床綜合征，出現視盤水腫和震顫常見，但出現APS罕見。Jonathan Ciron等[13]首次報道了抗GFAP腦脊髓炎與APS的聯系。1例41歲女性頑固性惡心、嘔吐5 w，體重明顯減輕，消化系統檢查無異常，消化道癥狀消失1 m后，出現精神錯亂、構音障礙、頭暈、復視、雙眼視物模糊、截癱。幾周后核磁顯示脊髓損傷延伸至腦干下部，血清抗AQP4-IgG 和抗MOG-IgG陰性，抗GFAP-IgG陽性支持抗GFAP抗體星形細胞病的診斷。與AQP4相似，GFAP也在極后區表達，但GFAP位于細胞內，抗GFAP抗體不可能直接致病[14]。需要進一步的研究來證實此疾病的致病機制。

5.1.4 腦干腦炎(BE) 有研究[15]發現，21例BE患者中8例有完全或者不完全的APS，中位年齡在51歲，部分患者MRI腦干無病灶。對一位沒有明顯MRI腦干損傷的極后區綜合征Bickerstaff腦炎患者進行的腦部尸檢顯示血管周圍淋巴細胞浸潤和水腫。

5.2 腫瘤性疾病

5.2.1 血管母細胞瘤 血管母細胞瘤是成人最常見的原發后顱窩腫瘤。 Abecassis等[16]報道了1例40歲女性，頭痛伴神經性厭食4 m余，營養不良和惡病質面容，頭痛進展加重，有輕微的惡心，無嘔吐、視力變化、平衡障礙或癲癇活動。MRI檢查顯示：第四腦室尾部T2高信號腫塊，小腦、腦橋、延髓和閂均出現腫塊效應，脊髓MRI及胸腹部、盆腔CT無異常?；颊咝姓硐麻_顱術切除腫塊后可正常飲食，很快恢復正常體重。該患者的陳述不符合《國際疾病分類》第十版中神經性厭食的診斷標準，推測患者對進食的惡心反應是由于其后顱窩病變波及極后區造成。

5.2.2 星形細胞瘤 星形細胞瘤占顱內腫瘤的13%～26%，可發生在中樞神經系統的任何部位。Tanaka等[17]報道了1例9歲女孩，頑固性呃逆病史2 y，嚴重影響睡眠和食欲。MRI顯示延髓背部至第二頸椎的病灶，累及極后區。病理結果示低級別纖維性星形細胞瘤。該患者經長春新堿和卡鉑持續化療4 m好轉。

5.2.3 神經管原腸囊腫 神經管原腸囊腫是一種良性的先天性中樞神經系統缺陷，最常見的病變位于脊髓腹側，只有少數發生在顱內，占所有中樞神經系統病變的0.01%～0.35%。曾有2例涉及極后區的神經管原腸囊腫報道[18,19]，分別是38歲和56歲女性，臨床表現為頑固性惡心、嘔吐，頭部磁共振示：第四腦室尾部囊性腫塊壓迫極后區，經手術切除后癥狀完全消失。術后病理確診為神經管原腸囊腫。

5.3 中毒性疾病 Lavezzi等[20]報道了1例7 m大睡眠中猝死的女嬰，經過臨床病史回顧、詳細的現場調查，排除腦膜炎、肺炎、心肌炎、脫水、體液和電解質失衡、先天性損傷、先天性代謝紊亂、一氧化碳中毒窒息后診斷為嬰兒猝死綜合征。尸檢病理結果顯示AP的嚴重改變，髓質表面出現撕裂和侵蝕，并有神經元的彌漫性凋亡，沒有常見的扁平室管膜細胞薄層，這種改變不能用延遲發育來解釋。此外，在嬰兒的大腦皮質樣本中發現高濃度的殺蟲劑，暗示了有害物質的直接作用。追問病史發現，其父親曾在嬰兒周圍噴灑了大量殺蟲劑。該患兒的死亡是AP吸收大量殺蟲劑所致。

此外，腫瘤放療后引起的惡心、嘔吐與AP有關；結節病、脊髓栓塞、淋巴瘤等所致LETM患者也會出現AP受累[7,21]。

6 臨床意義

APS表現為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，多與視脊髓炎譜系疾病相關，但經常被誤診為消化科疾病而延誤診治。我們從AP解剖、組織學發育過程、功能及相關臨床疾病譜4個方面對其進行了全面綜述，為臨床醫師提供了更詳細的信息以及更廣泛的診療思路。出現APS的疾病錯綜復雜，有待神經學家們不斷探索。