很可能的皮質(zhì)基底節(jié)變性1例報(bào)告

殷康福，周傳彬，朱永云，尹蔚芳，楊興隆，徐 忠

皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，其病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為在各種細(xì)胞類型和解剖區(qū)域中病理性tau蛋白的沉積，萎縮性大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域(包括黑質(zhì)、紋狀體)的神經(jīng)元丟失、氣球樣變及神經(jīng)膠質(zhì)變性。CBD可有多種臨床表型，皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(corticobasal syndrome，CBS)是與CBD病理學(xué)相關(guān)的最常見臨床表型，還可表現(xiàn)為額葉行為空間綜合征(frontal behavioral-spatial syndrome，F(xiàn)BS)、非流利型或語法缺失型原發(fā)性進(jìn)行性失語(nonfluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia，naPPA)、進(jìn)行性核上性麻痹綜合征(progressive supranuclear palsy syndrome，PSPS)等相應(yīng)的臨床表現(xiàn)[1]。CBD臨床罕見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，易與其他帕金森綜合征重疊，并且病理診斷獲取困難，導(dǎo)致此病診斷率低。因此，我們報(bào)道1例我院診治的符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的CBD患者，復(fù)習(xí)國外近年來相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合典型臨床表現(xiàn)和18F-FDG PET影像學(xué)檢查，以提高對CBD臨床及影像學(xué)表現(xiàn)的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女性，69歲，右利手，以“語速緩慢4 y、肢體抖動(dòng)2 y、行動(dòng)遲緩1 y”為主訴于2018年1月15日就診我科。患者4 y前無明顯誘因出現(xiàn)語速減慢，表現(xiàn)為說長句時(shí)突發(fā)不自主停頓，停頓數(shù)秒后又能繼續(xù)說話，發(fā)聲無異常，語調(diào)無異常，未及時(shí)就診。2 y前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)右上肢肢體僵硬，活動(dòng)不靈活，伴有右上肢不自主震顫，緊張時(shí)明顯，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診診斷為“帕金森病”，予口服“多巴絲肼、普拉克索、雷沙吉蘭、吡貝地爾”等治療(具體劑量不詳)后癥狀未見好轉(zhuǎn)，并呈緩慢進(jìn)行性加重。1 y前患者出現(xiàn)步態(tài)緩慢，走路呈小碎步，無前傾前沖步態(tài)，說話不能成句，呈單字發(fā)音，旁人能聽懂，面部表情減少，瞬目減少，規(guī)律服用“多巴絲肼，每天3次，每次四分之一片”，不規(guī)律服用“金剛烷胺、普拉克索、雷沙吉蘭、吡貝地爾”，近一年來“語速變慢、書寫字體變小、肢體僵硬、肢體細(xì)顫、步態(tài)緩慢”等癥狀均未見好轉(zhuǎn)，隨至我院進(jìn)行診治。既往史：3 y前診斷“腦梗死”；頸椎退行性病變數(shù)年；右側(cè)輸卵管切除術(shù)史；闌尾切除術(shù)史。否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病病史及飲酒史，否認(rèn)藥物、食物過敏史及陽性家族史。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，發(fā)音困難，只能發(fā)單詞。雙側(cè)瞳孔等大正圓，D≈3.0mm，光反應(yīng)靈敏，雙眼運(yùn)動(dòng)正常，無眼震;面部表情減少，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中。右上肢觀念運(yùn)動(dòng)性失用(令患者拿起手機(jī)時(shí)無法完成,但手機(jī)響鈴時(shí)可自然拿起；令患者右手抓左耳無法完成)，異己肢體征象(不受控制握拳、抬高)，右上肢屈肌肌張力痙攣強(qiáng)直樣增高，右手手指肌張力持續(xù)性增高，呈握拳樣，不能自行活動(dòng)右上肢，左上肢肌張力正常，右下肢肌張力增高，左下肢正常。右上肢肌力檢查不配合，余肢體近端及遠(yuǎn)端肌力5級。右側(cè)肢體指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)不能配合，閉目難立征不配合。右側(cè)肢體兩點(diǎn)間辨別覺及圖形覺減退。右上肢靜止、姿勢和動(dòng)作混合性震顫。啟動(dòng)困難，無前傾前沖，轉(zhuǎn)身緩慢，行走緩慢，步距小。病理反射：右側(cè)Babinski征(+)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、糖化血紅蛋白、尿便常規(guī)、甲狀腺及免疫功能、血清銅、銅藍(lán)蛋白、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、心梗標(biāo)志物、腫瘤標(biāo)志物、傳染病指標(biāo)均正常。簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分29分(文化程度：本科)。頭部磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)平掃：雙側(cè)額頂葉及雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)小片狀異常信號，多考慮脫髓鞘改變，左側(cè)額葉及顳葉較對側(cè)稍萎縮(見圖1)。頭部磁共振血管成像(magnetic resonance angiography，MRA)回示未見異常。頭部磁共振腦功能成像回示：左側(cè)顳葉小片狀異常信號，考慮小出血灶。考慮診斷CBD，為進(jìn)一步明確診斷，完善頭部 18F-FDG PET 檢查示：(1)雙側(cè)尾狀核、殼核及左側(cè)丘腦糖代謝較減低；(2)左側(cè)額葉、頂葉、雙側(cè)顳葉糖代謝降低；(3)老年性腦改變(見圖2)。患者入院后予抗血小板聚集、降脂、改善腦代謝、控制運(yùn)動(dòng)癥狀等治療，癥狀改善不明顯出院。出院診斷：很可能的CBD。出院后隨訪1 y，于2019年1月14日再次就診，全身僵硬，運(yùn)動(dòng)遲緩明顯加重，生活完全不能自理。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，發(fā)音困難，只能簡單哼聲，高級皮質(zhì)功能檢查不能配合。頸部、四肢、軀體肌張力增高，雙上肢屈肌肌張力痙攣強(qiáng)直樣增高，呈握拳樣，雙下肢伸肌肌張力增高。雙上肢腱反射()，右側(cè)Babinski征陽性，余查體不能配合。

圖1 患者頭部MRI影像

圖2 患者頭部18F-FDG PET影像

2 討 論

CBD是一種罕見疾病，多年以來缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏關(guān)于該病的可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。據(jù)推算，其發(fā)病率約為每年0.62～0.92/10萬，占帕金森綜合征的比例約為4%～6%，患病率約為4.9～7.3/10萬[2]。其平均發(fā)病年齡為63.5歲，范圍為45～77歲，男女無差異，預(yù)后不良，平均病程為6.6 y，范圍為2～12.5 y，但通常CBD患者不會(huì)在疾病的第一年死亡，否則應(yīng)考慮其他引起快速進(jìn)行性癡呆的原因。疾病晚期，肺炎引起的敗血癥和呼吸衰竭是CBD患者最常見的死亡原因[1]。由于臨床工作中病理活檢較難實(shí)現(xiàn)，故而目前將病理學(xué)組織檢查確證的診斷稱為CBD，而未經(jīng)過病理學(xué)活檢印證僅臨床診斷的稱為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(CBS)[3]，因此熟悉本病臨床表型及相關(guān)輔助檢查尤為重要。

CBD的臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)癥狀與高級皮質(zhì)病變相關(guān)癥狀的不同組合為特點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為非對稱的耐左旋多巴的帕金森綜合征，肌張力障礙和肌陣攣[2]。肌強(qiáng)直(85%)和運(yùn)動(dòng)遲緩(76%)是最常見的運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)[4]，大多數(shù)患者對左旋多巴無反應(yīng)，在極少數(shù)患者中，左旋多巴治療后可出現(xiàn)輕中度緩解，但持續(xù)短暫，在先前的診斷方案中，持續(xù)性對左旋多巴敏感通常為CBD排除診斷的條件[5]。40%的CBD患者存在肌張力障礙，大約80%的患者患有上肢肌張力障礙，肌張力障礙通常最初會(huì)影響到一只手臂，軀干和腿部肌張力障礙很少見。肌張力障礙一般出現(xiàn)在該病程的前2 y內(nèi)，并且與肌陣攣高度相關(guān)[2]。臨床上55%～93%的CBS患者出現(xiàn)肌陣攣，通常是局灶性的，最常見的是影響上肢，也可出現(xiàn)于面部[6]，可以是自發(fā)的，但更多是刺激或作用誘導(dǎo)的[1]，可能是由于原發(fā)性運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的異常過度興奮引起的[2]。CBD的其他運(yùn)動(dòng)癥狀包括姿勢不穩(wěn)和跌倒、步態(tài)異常、震顫等。據(jù)報(bào)道，有39%的CBD病例有震顫，通常是靜止、姿勢和動(dòng)作震顫的混合，與PD患者表現(xiàn)的4～6 Hz的靜止性震顫不同，常發(fā)展至肌陣攣，有時(shí)肌陣攣性抽搐被錯(cuò)誤地視為震顫[4]。本例患者單側(cè)肢體笨拙、運(yùn)動(dòng)緩慢，左旋多巴治療無效，右上肢混合性震顫及肌陣攣，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。

高級皮質(zhì)病變主要表現(xiàn)為失用癥、肢體異己征、皮質(zhì)感覺缺失、認(rèn)識障礙、行為改變以及失語等。失用癥是CBD的核心癥狀之一，約57%的CBD患者有肢體失用，觀念運(yùn)動(dòng)性失用為最常見的類型，也可表現(xiàn)為部分肢體運(yùn)動(dòng)性失用、口部失用、睜眼失用等[7]。在該疾病的后期，由于肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬的存在，可能難以評估診斷失用癥[1]。肢體異己征表現(xiàn)為復(fù)雜無意識的肢體運(yùn)動(dòng),或感覺肢體不是自己的一部分且有其自己的意志，也可僅僅表現(xiàn)為簡單的肢體不受控制的抬高[2]。CBD患者可表現(xiàn)為行為障礙，起初會(huì)出現(xiàn)冷漠、反社會(huì)行為、性格改變、易怒、過度消費(fèi)和性欲亢進(jìn)，但隨著疾病的發(fā)展，抑郁、冷漠和性快感喪失更為常見[1]。此外，還可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)困難、言語不流利、理解困難、視空間等方面的認(rèn)知障礙以及位置覺、兩點(diǎn)辨別覺、實(shí)體感覺方面的皮質(zhì)感覺障礙[8]。本例患者右上肢觀念運(yùn)動(dòng)性失用，異己肢體征象，發(fā)音困難，言語不流利，右側(cè)肢體兩點(diǎn)間辨別覺及圖形覺減退，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。根據(jù)2013年Armstrong等人提出的CBD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者的起病特點(diǎn)、起病年齡、癥狀持續(xù)時(shí)間及有無相關(guān)家族史、相關(guān)tau蛋白基因突變，分為可能的CBD及很可能的CBD[4]。本例患者發(fā)病年齡>50歲，隱匿起病，緩慢進(jìn)展，癥狀持續(xù)5 y，否認(rèn)遺傳史和類似疾病家族史;臨床表現(xiàn)為非對稱的耐左旋多巴的肢體強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩、肌陣攣、觀念運(yùn)動(dòng)性失用、皮質(zhì)感覺缺失(圖形覺與兩點(diǎn)間辨別覺)、肢體異己征，符合很可能的CBD診斷。

CBD的重要病理特征為tau蛋白的沉積，然而在tau蛋白病譜系中，各種疾病臨床表型重疊，甚至病理學(xué)檢查也很難鑒別[1]，故CBD患者需與進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)等疾病鑒別。而18F-FDG PET腦代謝顯像是影像學(xué)鑒別上述幾種疾病的有效手段之一。CBD患者在18F-FDG PET檢查中可表現(xiàn)為不對稱大腦皮質(zhì)攝取代謝減低，受累肢體對側(cè)大腦皮質(zhì)以額頂葉及基底節(jié)最為顯著[2]，正如在本例患者表現(xiàn)為右上肢失用癥、肢體異己征，而PET顯像提示左側(cè)額葉局部的糖代謝降低；在PSP患者中18F-FDG PET腦代謝顯像出現(xiàn)中腦、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、額葉、顳葉代謝對稱性降低[9]；多系統(tǒng)萎縮患者18F-FDG PET腦代謝顯像則多為小腦和基底節(jié)對稱性代謝降低[10]；AD患者18F-FDG PET腦代謝顯像主要表現(xiàn)為頂葉、顳葉以及后扣帶的不對稱低代謝，結(jié)構(gòu)MRI檢查顯示的顳葉、海馬萎縮及腦脊液Aβ42降低有助于和CBD相鑒別[2]。普通頭部MRI檢查在疾病早期難以及早分辨不同的退行性病變，但18F-FDG PET腦代謝顯像在疾病的早期可一定程度的進(jìn)行區(qū)分，臨床實(shí)用價(jià)值顯著。本例患者普通頭部MRI檢查顯示左側(cè)額葉及顳葉較對側(cè)稍萎縮，18F-FDG PET 腦代謝顯像雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)丘腦、額頂葉及雙側(cè)顳葉糖代謝降低，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上所述，CBD臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可有多種表型，臨床上存在對該病認(rèn)識不足和診斷困難，雖然2013年Armstrong 等人提出CBD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，但因CBD的臨床表型及病理重疊，需要進(jìn)一步研究以提高CBD的診斷準(zhǔn)確性，尤其是在疾病早期階段的病例識別中。18F-FDG PET顯像具有無創(chuàng)的特點(diǎn)，因此在CBD的診斷以及鑒別診斷方面有著獨(dú)特的優(yōu)勢，可以在有條件的醫(yī)院進(jìn)行推廣。目前腦脊液生物標(biāo)志物及功能成像已進(jìn)入實(shí)用階段，幫助識別及診斷CBD[2]，未來期待深入對CBD生物標(biāo)記物及功能成像的進(jìn)一步研究。