rt-PA治療合并缺血性腦白質病變的急性缺血性卒中患者的療效評價

溫盈業，張佩蘭

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1,2]。腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)與rt-PA靜脈溶栓治療AIS患者90 d預后相關[3]。CSVD發病率與年齡相關，在 80歲以上的人群中，幾乎都存在白質病變的情況。腦微循環(cerebral microcirculation)低灌注、血腦屏障(blood-brain barrier)功能障礙是腦小血管發病的重要機制。腦白質病變具體的發病機制不是很清楚，可能與缺血等相關[4]。研究發現，缺血性腦白質病變可顯著增加腦梗死的風險，伴隨缺血性腦白質病變的急性缺血性卒中患者的腦血流速度減慢，導致其預后差及不良事件的發生[5～9]。阿替普酶靜脈溶栓質量可降低AIS患者的致殘率及死亡率，顯著改善患者的生存質量，但靜脈溶栓治療有出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)的風險，HT嚴重程度可分為癥狀性顱內出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)和非癥狀性顱內出血(asymptomatic intracranial hemorrhage)，WML作為慢性低灌注的影像學標志，與內皮功能異常和血腦屏障的破壞有關。有研究報道了缺血性腦白質病變的體積是缺血性卒中后臨床預后的一個預測因子，在校正了重要的預后因素(包括年齡、初始腦卒中嚴重程度和梗死體積)后，這種關系仍然存在[10]。另有研究表明，嚴重的WMH增加了AIS靜脈溶栓后出血轉化的風險[11]。本文通過對不同缺血性WML程度行rt-PA靜脈溶栓患者的臨床資料進行對比分析，探討合并缺血性腦白質病變AIS患者行靜脈溶栓治療的安全性及有效性，為臨床靜脈溶栓提供幫助，最大限度的降低靜脈溶栓的風險，使患者能夠獲益。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018年10月-2019年7月期間天津市環湖醫院神經內科四病區發病4.5 h內接受阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)急性缺血性腦卒中患者199例進行回顧性研究。靜脈溶栓的納入標準和排除標準詳見既往的研究[12,13]。患者溶栓前行頭部CT、頭部MRI檢查，完善血常規、凝血4項等化驗，簽署知情同意后收入重癥監護室，予心電監護、吸氧、建立靜脈通路，血氧飽和度保持94%以上，若患者收縮壓高于180 mmHg或舒張壓高于100 mmHg酌情加用降壓藥物。根據血糖監測結果必要時予治療使溶栓前血糖維持在7.8～10.1 mmol/L左右。應用溶栓藥物為rt-PA(常見規格：20 mg及50 mg)，以0.90 mg/kg(最大劑量<90 mg)的標準給藥。護士在1 min內緩慢靜脈推注總劑量10%，剩余90%劑量1 h內輸液泵靜脈輸入。溶栓24 h后行影像學檢查排除顱內出血，繼續進行基礎治療，即：阿司匹林腸溶片(商品名為拜阿司匹林)100 mg 一次/d聯合氯吡格雷(商品名為波立維)75 mg 一次/d口服抗血小板聚集治療，14 d后改為阿司匹林 100 mg 一次/d口服抗血小板聚集治療(對阿司匹林不耐受者，可改為氯吡格雷)。對照組患者入院后常規基礎治療。兩組患者在基線資料比較中差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。

1.2 有效性評價 本研究根據國際上的NINDS評價標準[14]，rt-PA靜脈溶栓治療后24 h及7 d NIHSS評分下降≥4分，提示近期預后良好。應用mRS評分評價3 m的遠期預后，出院后3 m mRS評分≤2分提示遠期預后良好，≥3分提示遠期預后不良。

1.3 安全性評價 記錄各組rt-PA靜脈溶栓治療24 h腦出血及死亡人數情況。腦出血以頭部CT檢查結果為準。根據歐洲急性卒中協作研究(ECASS)標準，與出血相關癥狀惡化且NIHSS評分增加≥4分提示癥狀性顱內出血。非癥狀性顱內出血指NIHSS評分增加不超過4分。

2 結 果

2.1 溶栓組與對照組基線資料及預后比較 兩組患者在基線資料比較中差異無統計學意義(P>0.05)(見表 1)。溶栓組與對照組相比較，溶栓組早期神經功能缺損明顯改善，治療24 h及7 d的NIHSS評分改善明顯高于對照組，差異存在統計學意義(P<0.05)(見表2)。治療3 m時遠期預后良好率溶栓組76例(76.8%)優于對照組64例(64.0%)，差異存在統計學意義(P<0.05)(見表3)。

2.2 溶栓組與對照組不良事件比較 溶栓組與對照組溶栓后24 h發生顱內出血的比例溶栓組7.1%(7例)比對照組0偏高，差異具有統計學意義(P<0.05)；發生癥狀性顱內出血的比較溶栓組有2例(2.0%)，非溶栓組為0，兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)；溶栓組死亡率為2.0%(2例)，而對照組為1.0%(1例)，兩組之間差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表1 缺血性WML溶栓組與非溶栓組患者基線資料比較

表2 缺血性WML溶栓組和非溶栓組患者治療后24 h及7 d的預后良好的比較(例，n%)

表3 缺血性WML溶栓組和非溶栓組治療后遠期良好預后、24 h顱內出血及死亡率的比較

3 討 論

腦缺血是腦小血管病發病的重要機制，穿通動脈遠端慢性缺血可導致腦白質改變。腦微循環包括星形膠質細胞、血管平滑肌細胞、內皮細胞和周細胞，共同維持著組織灌注壓和血流動力學穩定。腦小血管病與小動脈硬化相關，繼發血栓形成使管腔進一步狹窄，腦微動脈、毛細血管長期慢性低灌注不足，導致大量側支循環和微循環失去代償能力。缺血性WML是一種漸進性疾病，受多種危險因素影響，不同程度的LA可能反映不同的發病機制，對患者的預后有不同的反響。Ben-Assayag E等人的研究揭示了缺血性腦白質病變和頸動脈粥樣硬化之間的緊密聯系，認為慢性動脈粥樣硬化疾病是腦白質病變進展的病理生理學基礎[15]。此外，既往研究報道頸動脈狹窄程度與WML的嚴重程度存在關聯，提示WML可能是動脈粥樣硬化的晚期[16]。證據表明缺血性腦白質病變主要發生于腦室旁深部白質，其發病機制與低灌注缺血和小動脈硬化有關。腦白質疏松癥和腦卒中在老年人中都有很高的患病率，大量的證據表明缺血性腦白質病變和腦卒中之間有密切的聯系。研究表明，缺血性腦白質病變的存在是卒中的一個預測因子，尤其是合并腔隙性梗死[17]。腦白質高信號與年齡增長、血管病危險因素、認知障礙和癡呆相關。CAA相關的腦出血優先影響皮質-皮質下(腦葉)區域，尤其是枕葉和顳葉，而小腦、深部及腦干結構極少累及，CAA相關的腦出血的好發部位反映了潛在的微血管病變的分布，淀粉樣血管病常累及枕葉有假設枕葉小動脈迂曲破壞血管周圍引流所致。腦淀粉樣血管病可能也是溶栓后腦出血的危險因素，因為溶栓后腦出血與CAA相關的腦出血有共同的特點：這兩種類型均傾向于腦葉出血，具有出血多樣性、年齡依賴性、以及與癡呆和白質病變的相關性。這為預測靜脈溶栓出血性轉化等臨床問題提供了新的思考。研究不同部位缺血性WML的表現對臨床診治及預后起到一定的參考作用。

缺血性腦白質病變可能與低血壓發作相關的系統性因素(如心律失常、使用利尿劑)或不穩定血壓和直立性低血壓相關，這些因素可能會導致血流動力學性缺血和腦白質病變[18,19]。因此預防CSVD重點在于血壓控制達標，并避免血壓過度波動，這為臨床實踐提供了進一步參考。研究報道高血壓與缺血性腦白質病變相關[20]。最近一些評估RNA在腦或血液樣本中的表達譜的研究顯示，與WML有關的基因參與損傷反應，氧化應激以及炎癥反應過程[21,22]。本研究提示合并缺血性WML患者接受靜脈溶栓治療存在顯著獲益，rt-PA靜脈溶栓治療激活纖維蛋白溶解機制，改善側支循環和微循環因而靜脈溶栓治療預后相對較好。本研究發現合并缺血性腦白質病變溶栓組與非溶栓組出血轉化發生率(7.1% vs 0；P<0.05)差別有統計學意義，但對于需要溶栓治療的患者，盡管合并嚴重腦白質病變患者出血轉化風險增加了，但發生ICH風險可忽略不計，對這些患者靜脈溶栓是安全且有效的治療方法。本研究也具有一定的局限性。對于合并缺血性WML的AIS患者接受靜脈溶栓治療的有效和安全性，需要進行大量隨機對照試驗等研究進一步明確。