丁苯酞應用于rt-PA靜脈溶栓腦卒中的療效性和安全性分析

侯曉君，田春博，潘成利，黃月萍，王喜春

急性腦卒中是因血管因素引起神經功能突然喪失的一種疾病，其中缺血性腦卒中占85%。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓被認為是急性缺血性腦卒中(AIS)開通閉塞血管的最佳選擇，被國內外各大指南推薦。丁苯酞注射液(NBP)作為神經保護劑亦是目前研究熱點[1]。本研究以NBP作為干預藥品，結合臨床指標，觀察療效和安全性并探索其可能存在的藥理機制。

1 研究對象與方法

1.1 病例來源 2018年1月-2020年2月黑龍江省醫院老年神經內科，接受 rt-PA靜脈溶栓的AIS患者。患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中的診斷標準。

1.2 入選和排除標準 入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)再次發病距前次發病時間3 m且未遺留神經功能缺損體征者(mRS評分≤1分)；(3)入院時NIHSS評分為4～25分。排除標準：(1)臨床資料不全的患者；(2)血管內治療的患者；(3)基底動脈閉塞的患者；(4)惡性腫瘤病史的患者；(5)失訪的患者；(6)存在有使用丁苯酞注射液的禁忌證：對丁苯酞、芹菜過敏，嚴重出血傾向的患者。

1.3 急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療的適應證和禁忌證參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018版》。

1.4 分組及治療方法 將符合入選標準的AIS患者根據是否接受治療分成：rt-PA 靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組及rt-PA 靜脈溶栓+0.9%生理鹽水對照組。各組的年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、動脈粥樣硬化分布經卡方檢驗(P>0.05)，無統計學差異。

1.4.1 溶栓前評價和處理：(1)確定發病時間、既往病史、近期用藥史；(2)查體并計算NIHSS評分；(3)閱片，評價血氣、心電圖、血液化驗結果；(4)血壓管理(維持收縮壓<180 mmHg和舒張壓<100 mmHg)；(5)判定是否符合溶栓的適應證和禁忌證，向家屬交代病情以及簽署知情同意書。

1.4.2 治療方案 患者入院后給予調脂穩定斑塊、保護線粒體、清除自由基以及抑酸保護胃黏膜等常規對癥治療。患者均使用德國Boehringer Ingelheim制藥公司生產的阿替普酶(Alteplase rt-PA)進行靜脈溶栓，規格為20 mg/支或50 mg/支的干粉制劑按照0.9 mg/kg(最大劑量90 mg)，其中將10%溶液1 min內靜脈推注，剩余的90%溶液60 min內用微量泵持續泵入。rt-PA靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組給予丁苯酞氯化鈉注射液 25 mg 每日2次(石藥集團恩必普)。rt-PA靜脈溶栓+0.9%生理鹽水對照組給予：0.9%生理鹽水0.9 g 每日2次。

1.5 觀察指標

1.5.1 臨床有效性指標 (1)神經功能缺損程度(NIHSS 評分)：對rt-PA 靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組與對照組的各組患者在治療前、治療后24 h、治療后7 d、14 d 4個時間點進行NIHSS評分。(2)各組腦血流檢測：rt-PA 靜脈溶栓+丁苯酞注射液治療組于溶栓開始后1 h(即溶栓結束時)、7 d、14 d 通過經顱多普勒(TCD) 超聲檢測患者病灶側大腦中動脈平均血流速度(Vm)及搏動指數(PI)。對照組于入院開始治療后1 h、治療后7 d、14 d同樣通過TCD檢測病灶側大腦中動脈Vm及PI值。(3)血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)：治療前、治療后24 h、治療后7 d、14 d應用酶聯免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)方法檢測患者血清MMP-9水平。試劑盒購自上海美軒生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行。(4)90 d預后情況(mRS評分)：90 d后通過門診復診或電話回訪等方式對患者進行mRS評分，其中0～2分為預后良好。

1.5.2 安全性指標 (1)并發癥：觀察、統計各組患者腦出血、其他部位(消化道、口腔牙齦)出血事件、肺部感染、繼發性癲癇、腦疝等并發癥的發生率。(2)病死率：觀察、統計各組患者90 d內的病死率。

2 結 果

2.1 一般資料比較 總計199例患者符合入選條件并納入研究分析，其中治療組124人，對照組75人，平均年齡64.9歲。對兩組年齡、性別、吸煙、飲酒等基線資料進行比較，結果均無統計學差異，組間具有可比性(見表1)。

2.2 NIHSS評分比較 兩組治療24 h后比較無統計學差異(P=0.673)，但治療7 d及14 d后發現治療組NIHSS評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。丁苯酞治療組24 h、7 d及14 d組內3個時間點比較差異均有顯著意義，而對照組在治療7 d及14 d后比較無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

2.3 TCD(Vm及PI)比較 對于Vm，治療組在治療24 h、7 d及14 d后均明顯高于對照組(P<0.05)，且丁苯酞治療組內這3個時間點比較均有顯著差異(P<0.05)。而對照組在治療24 h及7 d后差異無統計學意義(P>0.05)。對于PI，治療組在治療7 d及14 d后均低于對照組(P<0.05)，且丁苯酞治療組組內比較在治療7 d及14 d后與治療24 h比較均有顯著差異(P<0.05)。對照組在治療24 h后與7 d無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

2.4 MMP-9比較 治療組在治療7 d及14 d后均明顯低于對照組(P<0.05)，且兩組組內各個時間點比較差異均有統計學差異(P<0.05)(見表4)。

2.5 90 d mRS評分顯示 治療組的預后良好率為93.0%，這明顯高于對照組的83.5%，差異有統計學意義(見表5)。綜上所述：組間比較發現治療組在治療24 h、7 d及14 d后NIHSS評分下降，Vm上升，在治療7 d及14 d后PI指數及MMP-9下降，與對照組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。組內比較發現治療組在治療7 d及14 d后，NIHSS評分、PI指數及MMP-9不斷下降，Vm不斷上升；而對照組NIHSS評分、MMP-9在治療7 d和14 d后、Vm及PI在治療24 h和7 d后無明顯變化，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.6 安全性評價 兩組治療后安全性指標比較發現出血率無統計學差異。治療90 d后隨訪，治療組有2例死亡，對照組3例死亡，病死率分別為1.8%和3.5%；卡方檢驗得出P=0.739，差異無統計意義(見表6)。

表1 兩組基線資料情況比較

表2 兩組治療后神經功能缺損程度(NIHSS 評分)比較

表3 兩組治療后TCD平均血流速度(Vm)及搏動指數(PI)比較

表4 兩組基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)比較

表5 兩組90 d預后情況(mRS評分)比較

表6 兩組治療后安全性指標比較

3 討 論

AIS發病率逐年提高，且致殘率高達50%～70%，給患者家屬和社會造成沉重的精神和經濟負擔[1]。神經保護是AIS的研究熱點，NBP是目前常用的神經保護藥物，可通過多個靶點作用于AIS各個病理環節，例如：抑制花生四烯酸及其代謝產物介導的多種病理過程，從而解除微血管痙攣；通過降低細胞內鈣水平、保持線粒體 Na+-K+-ATP 酶活性，避免繼發神經元壞死；提高腦梗死后血管內皮生長因子的水平，促進新生血管形成；能夠提高腦血管內皮細胞一氧化氮和前列腺環素Ⅱ水平，促進軟腦膜血管擴張，增加腦血流，從而改善缺血區腦血流灌注等[2～5]。本研究結果表明，NBP應用于rt-PA靜脈溶栓AIS患者能明顯降低NIHSS評分，同時不會提高并發癥和病死率。Cui等利用隨機雙盲對照試驗證實丁苯酞治療急性腦卒中的有效率高達74.7%，且不良反應發生率較低[5]。回顧性研究發現在rt-PA靜脈溶栓前給予NBP預處理比溶栓后使用能明顯改善神經功能，同時減少顱內出血和病死率，分析原因可能是在使用rt-PA溶栓前應用NBP能延緩缺血半暗帶的形成時間，減少梗死后由于自由基釋放導致神經細胞膜中不飽和脂肪酸過氧化對細胞膜造成的損傷，同時促進側支循環的建立，有助于盡快恢復腦組織灌注[6]。當前丁苯酞改善AIS具體機制尚不清楚。動物實驗模型和藥效學研究表明應用NBP對改善腦缺血的積極作用，包括改善微循環和能量代謝、減少氧化損傷和神經元凋亡以及抑制動脈粥樣硬化(AS)炎癥介質和炎癥反應[7]。一項前瞻性的干預研究認為使用NBP能降低血清同型半胱氨酸和高敏C反應蛋白的水平[8]。Zhao等的研究傾向認為使用NBP后通過增加循環內皮祖細胞的水平來改善AIS患者的預后[9]。而鄭錚的研究認為NBP可通過抗血小板聚集的作用來改善神經功能缺損[10]。

血清基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)又稱明膠酶B，能導致血腦屏障通透性增加和動脈粥樣斑塊分解，造成腦梗死的發生[11]。Sellebjerg[12]發現在某些急性腦梗死炎癥反應中白細胞可以穿梭通過血腦屏障進入腦組織釋放MMP-9。國內外多因素Logistic[13]回歸分析顯示，血清 MMP-9可能參與了AIS的繼發性損傷，其水平與梗死面積和病情嚴重程度有關，是AIS發病及進展的獨立危險因素，被廣泛作為腦損傷程度相關的炎性標志物之一。本研究兩組MMP-9對比發現：治療組MMP-9水平明顯下降，下降幅度也明顯高于對照組，差異有統計學意義。MMP-9的下降可能是NBP在AIS治療過程中效果良好的藥理學機制之一。腦梗死急性期腦血管的自動調節功能受損，腦血流量和代謝降低，腦處于缺血缺氧狀態，而腦血管順應性的受損程度能更好的預測梗死的發展[14]。TCD 檢測平均血流速度(Vm)和血管搏動指數(PI)是反映血管順應性或彈性的良好指標，且能提示動脈血管的病理生理變化。在此研究中對比兩組不同時期病灶側大腦中動脈Vm及PI，發現治療組的Vm明顯提升，PI明顯下降，且治療組的變化幅度大于對照組。這說明應用NBP能改善腦血管的順應性自動調節功能。

綜上所述，NBP應用于rt-PA靜脈溶栓AIS患者有助于降低神經功能缺損，提高患者臨床療效及長期預后，且安全性肯定。NBP的作用機制可能與改善腦血管的自動調節、MMP-9水平的下降有關。由于本研究局限性，后續仍將完善更多前瞻性隨機對照雙盲實驗來證實。