青年缺血性卒中病因診斷的性別差異研究

朱 琳，姚 明，周立新，朱以誠，彭 斌，倪 俊

近年來，缺血性腦卒中發病率與發病年齡年輕化的趨勢明顯，在全球范圍內，每年約有200多萬青年人(18～50歲)患缺血性卒中[1，2]。由于青年缺血性卒中患者的致殘率較高，且這部分患者由于預期壽命較長所帶來的高昂醫療費用和勞動生產率損失，因此會對社會經濟產生重大影響[3]。與老年人相比，青年缺血性卒中病因和危險因素存在較大的異質性，約1/3的青年卒中原因不明[4]，為臨床規范化診療帶來困難和挑戰。既往研究證實，青年缺血性卒中的部分危險因素存在一定性別差異，如性激素暴露、遺傳疾病等[5]，因此我們推測青年缺血性卒中的整體病因和危險因素具有性別差異，針對不同性別的青年缺血性卒中人群制定針對性的診療流程和預防措施，可能有助于改善青年缺血性卒中的預后。本研究旨在研究青年缺血性卒中患者在病因，臨床特征及危險因素等方面的性別差異，為提高青年卒中病因規范化診治水平提供一定支持證據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性連續性收集并入組2013年1月-2019年1月就診于北京協和醫院神經內科的青年缺血性卒中患者。所有患者需符合急性缺血性卒中診斷標準，且年齡為18～50歲。排除標準：(1)出血性卒中；(2)靜脈性梗死；(3)本次卒中是由于外科或血管介入操作所導致，如頸動脈內膜剝脫術、血管造影或支架術、心臟手術；(4)本次卒中是由于外傷直接導致。

1.2 資料收集 患者的所有資料均來自北京協和醫院電子病歷系統，通過此系統可以采集患者的人口學資料，缺血性卒中的臨床表現、影像、輔助檢查及出院時神經功能評估等。北京協和醫院神經內科針對青年缺血性卒中制定了規范化的問診及輔助檢查等診斷流程(見圖1)，盡可能明確卒中危險因素及病因。

本研究收集性別、年齡、入院時NIHSS評分、危險因素、病因診斷、頭部影像及腦血管影像、輔助檢查(包括凝血功能篩查、免疫指標篩查等)，出院時mRS評分。危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、冠心病、房顫、家族史、高同型半胱氨酸血癥、偏頭痛、口服避孕藥等，其中常見心血管病危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、冠心病、房顫及家族史。

本研究收集了針對青年缺血性病因篩查進行的各項輔助檢查，將檢查主要分為腦血管篩查(包括頸動脈彩超、經顱多普勒超聲、MRA、CTA及DSA)；易栓篩查(包括蛋白C、蛋白S及抗凝血酶)；HCY篩查、免疫指標篩查、心臟超聲(包括心臟彩超、TCD發泡試驗及經食道超聲)；24 h心電監測、及腦脊液篩查等類別。

1.3 病因學分型 根據TOAST病因/發病機制分型標準(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)進行病因分型，分為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞、小動脈閉塞、其他病因型及不明原因型。

1.4 統計學處理 所有統計學分析采用SPSS 19.0軟件包進行，統計各個影響因素變量的Mean Rank(秩均值)，采用Kruskal-Wallis Test檢驗觀察臨床特征，病因分型及危險因素是否存在顯著的性別差異，以P<0.05定義為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 青年缺血性卒中人口學及臨床特征 共236例青年缺血性卒中患者符合入組標準，其中男性163例(69.1%，163/236);女性73例(30.9%，73/236)。發病年齡18～50歲，平均(37.4±8.10)歲。男性患者平均年齡(37.6±8.1)歲;女性患者平均年齡(37.0±7.6)歲。二者比較無顯著差異(P=0.50)。所有患者入院時NIHSS評分為0～23分(平均為4.07分)，其中男性NIHSS評分平均為4.08分;女性為3.96分，二者比較無顯著性差異(P=0.72)。所有236例患者中，223例出院時進行了mRS評分。將mRS 0～2分定位為預后良好,所有患者中預后良好比例為72.6%。其中男性患者中72.3%(112/155)預后良好;而女性患者中預后良好的比例為73.5%(50/68)，二者比較無顯著性差異(P=0.85)(見表1)。

2.2 青年缺血性卒中危險因素及病因的性別差異 合并常見心血管病危險因素的青年卒中患者占67.4%(159/236)其中高血壓是最常見危險因素，占43.6%(103/236)，其次為吸煙33.5%(79/236)和高血脂31.4%(74/236)。其中男性患者合并常見心血管危險因素的比例為78.5%(128/163);而女性患者合并常見心血管危險因素的比例為42.5%，(31/73)，二者比較具有顯著差異(P=0.000)(見表2)。所有患者均根據TOAST分型進行病因分類，大動脈粥樣硬化性最常見，占39.0%(92/236)，其次為其它病因卒中(76/236，32.2%)、不明原因卒中(34/236，14.4%)、小動脈閉塞(18/236，7.6%)及心源性栓塞(16/236，6.8%)。在其他病因中，本研究共確定18種病因，其中煙霧病為最常見病因占8.9%(21/236)，其次為動脈夾層，占5.1%(12/236)及抗磷脂抗體綜合征3.4%(8/236)。不同性別進行病因分析，結果顯示青年卒中病因分布上存在顯著的性別差異(P=0.000)，男性患者大動脈粥樣硬化最常見(50.3%);而女性患者其它病因最常見(50.7%)(見表2)。

2.3 青年缺血性卒中病因篩查手段的性別差異 所有236名患者中，最常進行的輔助檢查類別為腦血管項目篩查(204/236，86.4%)，其次為免疫學篩查(162/236，68.6%)、HCY篩查(149/236，63.1%)及心臟超聲篩查(146/236，61.9%)。從診斷價值比較，腦血管篩查的結果陽性發現率較高，而心臟超聲及Holter檢查的陽性發現率較低(見圖2)。

本研究對腦血管篩查、HCY篩查、高凝篩查、和免疫篩查的結果進行了性別差異的比較，發現女性患者的易栓篩查異常比例顯著高于男性[51.4%(18/35) vs 14.9%(11/74)，P=0.000];而男性患者HCY升高比例顯著高于女性[56.3%(63/112) vs 27.0%(10/37)，P=0.001]。男女患者在腦血管篩查，免疫篩查的異常結果比例無顯著差異(見表3)。

表1 青年缺血性卒中人口學，臨床特征性別差異比較

表2 青年缺血性卒中危險因素及病因特征的性別差異比較

表3 青年缺血性卒中輔助檢查異常比例的性別差異比較

圖1 青年缺血性卒中診斷流程。所有青年缺血性卒中患者均應接受規范化的問診，隨后進行包含T1、T2、Flair、DWI及T2*序列的MRI檢查。結合患者臨床及影像特征等線索，由腦血管專業組醫生制定病因篩查方案，個體化選擇輔助檢查，如腦血管篩查、心源性栓塞篩查及其他輔助檢查

圖2 青年缺血性卒中各項輔助檢查診斷價值比較，發現腦血管篩查的陽性發現率較高，而心臟超聲及Holter的診斷陽性發現率較低

3 討 論

本研究結果顯示青年缺血性卒中病因復雜，應用規范化的病因篩查流程85%以上的患者均可明確病因。青年缺血性卒中患者病因及危險因素存在顯著的性別差異，男性患者更多為大動脈粥樣硬化性卒中，而女性患者更多為其它少見病因，如煙霧病等;危險因素方面男性患者合并常見卒中危險因素多于女性。研究同時發現，不同性別患者病因篩查項目異常比例存在顯著差異。上述差異提示未來制定青年缺血性卒中的病因篩查流程、診斷和治療方案等決策時需考慮性別因素。

缺血性卒中好發生于老年人群，但受生活方式的改變以及社會壓力增加等因素影響，缺血性卒中發病呈現年輕化趨勢，青年卒中發病率逐年升高。近年的流行病學研究表明，世界各國的青年缺血性卒中發病率在近幾十年來增加了約40%[1,4,6]。目前針對老年人群缺血性卒中的病因、危險因素及治療研究已經取得了重要成果，并在世界范圍內發布了較多規范化的臨床診療指南，我國各級醫院在缺血性腦卒中診療方面也逐漸規范化，發病率和致殘率顯著下降[1]。然而，針對青年卒中患者的研究相對較少，臨床中多數都是沿用老年人群的證據，青年缺血性卒中的精細化診療存在一定的困難和挑戰。本研究對于青年缺血性卒中患者進行系統分析，提出危險因素、病因篩查、病因診斷等方面的性別差異，為今后青年卒中的規范化診療提供重要參考。

首先，青年卒中病因復雜，本研究顯示可確定的青年缺血性卒中病因多達20余種。既往針對缺血性卒中的病因分型多采用TOAST分型，而TOAST分型主要是基于老年卒中人群的研究[7]。與國外其它青年卒中的病因研究結果類似[8,9]，本研究中按TOAST分型對青年卒中患者病因進行分類，約50%的患者為其他原因或原因不明型，特別是女性，約75%的患者為其它原因或原因不明型，由此可見，TOAST分型并不能清晰的反映青年缺血性卒中的病因分類，未來還需建立針對青年缺血性卒中的病因分類方案，以提高規范化診斷水平。從現有的TOAST分型上看，青年缺血性卒中病因上存在著顯著的性別差異，雖然男性女性患者卒中發病年齡相近，但男性患者病因更多為早發動脈粥樣硬化;而女性患者多為其它少見病因或原因未明，此結果提示應針對不同性別患者制定個體化的病因診斷流程，男性患者更應重視動脈粥樣硬化的篩查和進一步預防和治療;而女性患者的卒中病因診斷方面更應著重篩查動脈粥樣硬化以外的原因。

既往對青年缺血性卒中的危險因素認識存在偏差，針對青年重視少見病因及危險因素的篩查，而忽視了常見卒中危險因素如高血壓、高血脂、吸煙等的重要影響。本研究結果顯示2/3以上的青年缺血性卒中患者存在至少一種常見心腦血管危險因素，與既往的歐美研究結果基本一致[10～12]。這些常見卒中危險因素不僅僅與早發動脈粥樣硬化密切相關，有研究提示常見危險因素也可能作為一種增加血栓風險的因素在其他病因所致的急性卒中過程中起到促發作用[13]。因此，在青年缺血性卒中診治流程中，篩查并控制常見卒中危險因素至關重要。

本研究顯示，男女患者在發病年齡和臨床癥狀方面無顯著差異，但在是否合并常見卒中危險因素中，男性患者顯著高于女性。考慮與以下因素有關：(1)青年男性與女性生活習慣不同，男性吸煙、飲酒及肥胖者多于女性，而上述因素均為早發動脈粥樣硬化的明確危險因素；(2)青年男性中高血脂患者較女性多；(3)高血壓是腦卒中的第一位的危險因素。我國青年高血壓(≤45歲)發病情況的研究表示，青年高血壓人群中，男性原發性高血壓72.3%，男性繼發性高血壓為66.9%，均明顯高于青年女性[14]； (4)高同型半胱氨酸血癥是青年缺血性腦卒中的一個獨立危險因素，高同型半胱氨酸血癥可引起血管內皮細胞受損、平滑肌細胞增殖、脂質過氧化，這些均與動脈粥樣硬化密切相關[15,16]。西安不同性別血清同型半胱氨酸水平研究顯示，純合突變基因(T677T)在人群中占73.5%，男女無統計學差異，但高T677T基因型合并葉酸缺乏者更容易導致血清HCY水平升高，且葉酸缺乏者中男性較女性更容易導致高HCY血癥[17,18]。基于上述原因，本研究發現男性青年缺血性卒中患者更易合并常見危險因素，提示臨床中我們更應重視男性患者常見卒中危險因素的篩查與控制。

在青年缺血性卒中臨床診療過程中，因考慮到病因復雜，常采用大量的輔助檢查方法。本研究也探討了各類輔助檢查方法的診斷價值，結果顯示腦血管狹窄的篩查及高同型半胱氨酸血癥的篩查的診斷價值較高，而心臟超聲、Holter及腦脊液等檢查的診斷價值較低。同時本研究也發現，男性患者HCY篩查的陽性率顯著高于女性，而易栓篩查在女性患者的陽性率顯著高于男性。提示在臨床診療過程中，應結合性別差異，并根據患者病史特征進行有針對性的病因篩查，避免不必要的輔助檢查。

綜上所述，青年缺血性卒中病因和危險因素方面存在顯著性別差異。相較于女性，男性患者常見卒中危險因素更多見；此外，青年缺血性卒中病因多樣，且存在顯著性別間差異，男性大動脈粥樣硬化多見，女性多為其它少見病因或原因未明。研究結果提示臨床工作中在青年卒中病因診斷和危險因素篩查過程中應考慮性別因素，有助于優化診斷流程，改善患者預后。青年男性需加強常見危險因素的篩查和控制，如血壓管理、控制血脂血糖、戒煙酒及適量運動；青年女性需注意有無妊娠、產褥期、口服避孕藥及偏頭痛、高凝及免疫因素等特殊原因或危險因素并及時處理。由于本研究為單中心回顧性研究，存在一定局限性，未來仍需要更多臨床進一步完善。