某醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心工作人員抗腫瘤藥物職業(yè)暴露評(píng)估研究

尹紅梅

[摘要]目的 評(píng)估某醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心工作人員的抗腫瘤藥物職業(yè)暴露情況，旨在進(jìn)一步優(yōu)化靜脈用藥調(diào)配中心抗腫瘤藥物調(diào)配工作流程及管理。方法 選取某醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心2019年3月1～25日工作人員34例，根據(jù)是否接觸抗腫瘤藥物分為暴露組（18例）和控制組（16例），收集各工作環(huán)節(jié)中物體表面和個(gè)人防護(hù)用物的擦拭樣本及人員生物樣本，以環(huán)磷酰胺（CP）和阿糖胞苷（CAR）為標(biāo)志物，進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)和生物監(jiān)測(cè)，比較污染程度。結(jié)果 環(huán)境監(jiān)測(cè)顯示，靜脈用藥調(diào)配中心各工作環(huán)節(jié)中物體表面均存在不同程度的CP和CAR污染，最為嚴(yán)重的是生物安全柜操作臺(tái)面，CP和CAR的平均殘留濃度分別為（3.303±0.701）ng/cm2、（0.838±0.247）ng/cm2;其次為混合調(diào)配間門(mén)把手，CP和CAR的平均殘留濃度分別為（1.629±0.142）ng/cm2、（0.108±0.026）ng/cm2。生物監(jiān)測(cè)顯示，暴露組人員淋巴細(xì)胞凋亡率高于控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;暴露組人員高劑量尿液濃縮致TA98與TA100突變陽(yáng)性率高于控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 靜脈用藥調(diào)配中心各工作環(huán)節(jié)的環(huán)境存在不同程度抗腫瘤藥物污染，可能會(huì)對(duì)工作人員造成一定的損傷。

[關(guān)鍵詞]靜脈用藥調(diào)配中心;抗腫瘤藥物;職業(yè)暴露;環(huán)境監(jiān)測(cè);生物監(jiān)測(cè)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R979.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（c）-0179-04

Study of occupational exposure risk in workers to anticancer drugs in pharmacy intravenous admixture service of a hospital

YIN Hong-mei

Pharmacy Intravenous Admixture Service， Qilu Hospital of Shandong University， Shandong Province， Ji′nan? 250012， China

[Abstract] Objective To evaluate occupational exposure risk in workers to anticancer drugs in pharmacy intravenous admixture service （PIVAS） of a hospital， and to further optimize the admixture workflow and management of anticancer drugs in PIVAS. Methods A total of 34 workers in PIVAS of a hospital from March 1 to 25 of 2019 were selected and divided into the exposed group （18 cases） and the control group （16 cases） according to whether they were exposed to antitumor drugs. Wiping samples were collected from the surface of the object in the work environment and personal protective materials， and biological samples were collected from the selected workers. To investigate the level of contamination， environmental and biological effects were monitored with cyclophosphamide （CP） and cytarabine （CAR） as markers. Results Environmental monitoring results suggested that different pollution levels of CP and CAR existed in the surface of different objects in the work environment of PIVAS. The most polluted place was the countertop of biosafety cabinets with CP residual concentration of （3.303±0.701） ng/cm2 and CAR residual concentration of （0.838±0.247） ng/cm2， followed by the doorknobs of deploy rooms with CP residual concentration of （1.629±0.142）ng/cm2 and CAR residual concentration of （0.108±0.026）ng/cm2. Biological monitoring results indicated that the total apoptosis rate of lymphocytes in the exposed group increased compared with the control group with statistical significance （P<0.05）. The positive rate of TA98 and TA100 mutations caused by high-dose urine concentration in the exposed group was higher than that in the control group with statistical significance （P<0.05）. Conclusion Different levels of anticancer drug contamination exist in the work environment of PIVAS， which may cause certain damage to workers.

[Key words] Pharmacy intravenous admixture service; Anticancer drugs; Occupational exposure; Environmental monitoring; Biological monitoring

近年來(lái)，隨著各類(lèi)腫瘤發(fā)病率的持續(xù)升高，越來(lái)越多的抗腫瘤藥物被開(kāi)發(fā)出來(lái)并應(yīng)用于臨床[1-2]。此類(lèi)藥物大多是細(xì)胞毒性藥物，在殺傷和抑制癌細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常組織也有一定損傷，可通過(guò)皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、肝腎系統(tǒng)的毒害，具有致癌、致畸及致突變等毒性作用[3-5]。醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心（pharmacy intravenous admixture service，PIVAS）的工作人員每天在進(jìn)行擺藥、混合調(diào)配、復(fù)核包裝時(shí)不可避免地暴露于各類(lèi)抗腫瘤藥物。長(zhǎng)期接觸抗腫瘤藥物的人員隨著時(shí)間延長(zhǎng)可導(dǎo)致體內(nèi)有一定蓄積，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生某些損傷，如骨髓抑制、白細(xì)胞下降、脫發(fā)、消化道癥狀、角膜損害、皮膚過(guò)敏、腎功能損害、細(xì)胞遺傳物質(zhì)染色體和脫氧核糖核酸損傷等[6-8]。目前，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的醫(yī)院已經(jīng)建立了PIVAS，但抗腫瘤藥物調(diào)配工作流程缺乏統(tǒng)一的規(guī)范，防護(hù)管理體制不成熟，工作人員正面臨著較大的職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)[9-12]。本研究通過(guò)探索某醫(yī)院PIVAS工作人員抗腫瘤藥物職業(yè)暴露情況，旨在進(jìn)一步優(yōu)化PIVAS抗腫瘤藥物調(diào)配工作流程及管理，為加強(qiáng)工作人員的防護(hù)提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取某醫(yī)院PIVAS 2019年3月1～25日工作人員34例，根據(jù)接觸抗腫瘤藥物的情況分為兩組，接觸抗腫瘤藥物人員共18例為暴露組，非接觸抗腫瘤藥物人員共16例為控制組。所有工作人員統(tǒng)一接受問(wèn)卷調(diào)查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①工作年限>3年;②無(wú)嚴(yán)重吸煙史、飲酒史;③飲食習(xí)慣健康，不經(jīng)常食用油炸或煙熏食品。排除標(biāo)準(zhǔn)：本人拒絕參加調(diào)研。暴露組中，男6例，女12例;年齡22～32歲，平均（24.8±1.4）歲;工作年限4～15年，平均（6.8±1.7）年。控制組中，男5例，女11例;年齡25～35歲，平均（27.5±1.1）歲;工作年限6～16年，平均（9.8±1.6）年。兩組受試者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有參與研究的工作人員在項(xiàng)目開(kāi)始前均已簽署知情同意書(shū)。

1.2擦拭樣本收集

選擇PIVAS使用頻率較高且具有較高揮發(fā)性及滲透性的環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）和阿糖胞苷（cytarabine，CAR）作為環(huán)境監(jiān)測(cè)標(biāo)記物，所有環(huán)境擦拭樣本均在抗腫瘤藥物調(diào)配結(jié)束后且未進(jìn)行清場(chǎng)前取樣。每個(gè)取樣點(diǎn)共取樣3次（選擇不同3天的同一時(shí)間與同一地點(diǎn)取樣）。使用乙腈-0.1%甲酸溶液（80∶20，v/v）10 ml為預(yù)濕溶液。

1.2.1環(huán)境擦拭樣本收集? 用一次性潔凈的平頭鑷子夾取濾紙（采用面積為2 cm×2 cm的濾紙），對(duì)指定區(qū)域進(jìn)行定面積的擦拭（10 cm×10 cm，以預(yù)先制作好的塑料框架確定），擦拭順序?yàn)閺纳现料隆淖笾劣也潦靡槐椤Ｖ付▍^(qū)域是指PIVAS調(diào)配抗腫瘤藥物的生物安全柜操作臺(tái)面、混合調(diào)配間治療車(chē)、靠近生物安全柜20 cm處的地面、擺藥盒。不易計(jì)算面積的地點(diǎn)如傳遞門(mén)把手、混合調(diào)配間門(mén)把手、冰箱門(mén)把手、電話則直接用預(yù)濕的濾紙進(jìn)行擦拭，并估算各處面積。

1.2.2個(gè)人防護(hù)用物擦拭樣本收集? 留取抗腫瘤藥物相關(guān)操作使用后的最內(nèi)層、最外層手套和口罩，做好標(biāo)記并記錄佩戴時(shí)間。用濾紙對(duì)手套的內(nèi)側(cè)進(jìn)行擦拭，擦拭順序?yàn)閺纳现料隆淖笾劣也潦靡槐椋蓸舆^(guò)程注意避免交叉污染。

1.3生物樣本收集

1.3.1血液樣本? 暴露組采血時(shí)間為早晨上班前10 min，控制組采血時(shí)間與暴露組同時(shí)進(jìn)行。采集血樣2 ml，置于抗凝采血管中，處理后用于后續(xù)測(cè)定。血液樣本收集完成后注意將采血時(shí)間與完成流式測(cè)定之間的時(shí)間控制在12 h內(nèi)。

1.3.2尿液樣本? 暴露組與控制組成員留取尿液樣本150 ml置于一次性塑料瓶中，隨后定量量取120 ml經(jīng)XAD-2樹(shù)脂進(jìn)行濃縮，用于尿液濃縮致突變性的測(cè)定。當(dāng)?shù)谝淮瘟羧〉哪蛞骸?20 ml時(shí)，量取120 ml用于尿濃縮物致突變實(shí)驗(yàn)，不足的人員可合并后一次的尿液。留取尿液樣本時(shí)間從上班開(kāi)始計(jì)時(shí)，留取至12 h，記錄每人每次留尿的時(shí)間及尿液體積。

1.4樣本測(cè)定方法

1.4.1擦拭樣本測(cè)定方法? 采用超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜法（ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry， UPLC-MS/MS）測(cè)定擦拭樣本中CP和CAR的殘留濃度[13-14]，定量下限濃度為0.625 ng/ml。

1.4.2生物樣本測(cè)定方法? 血液樣本采樣后立即進(jìn)行淋巴細(xì)胞的提取，提取方法見(jiàn)淋巴細(xì)胞提取試劑盒說(shuō)明書(shū)，淋巴細(xì)胞試劑盒處理染色后經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)凋亡率[15]。尿液樣本采用XAD-2樹(shù)脂進(jìn)行濃縮[16]，采用UPLC-MS/MS法測(cè)定CP濃度，設(shè)定下限濃度為20 pg/ml。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定檢測(cè)8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OHdG）水平。采用細(xì)菌（鼠傷寒桿菌TA98和TA100菌株）通過(guò)微量波動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)尿液濃縮物的致突變性[17]。

1.5觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較PIVAS各工作環(huán)節(jié)中物體表面CP和CAR的平均殘留濃度;比較個(gè)人防護(hù)用物CP和CAR的平均殘留量;比較兩組受試者淋巴細(xì)胞凋亡率、尿液8-OHdG濃度和尿液濃縮物的致突變性。尿液致突變?cè)囼?yàn)中，低劑量：100 μl尿濃縮液含原尿2.5 ml;中劑量：100 μl尿濃縮液含原尿5 ml;高劑量：100 μl尿濃縮液含原尿10 ml。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用Fisher確切概率法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1環(huán)境監(jiān)測(cè)

2.1.1環(huán)境擦拭樣本測(cè)定結(jié)果? 環(huán)境擦拭樣本測(cè)定結(jié)果顯示，PIVAS生物安全柜操作臺(tái)面、混合調(diào)配間治療車(chē)、擺藥盒、混合調(diào)配間地面、混合調(diào)配間門(mén)把手、傳遞門(mén)把手、冰箱把手、電話等均存在不同程度的CP和CAR污染。污染程度最為嚴(yán)重的是生物安全柜操作臺(tái)面，CP和CAR平均殘留濃度分別為（3.303±0.701）ng/cm2、（0.838±0.247）ng/cm2;其次是混合調(diào)配間門(mén)把手，CP和CAR的平均殘留濃度分別為（1.629±0.142）ng/cm2、（0.108±0.026）ng/cm2（表1）。

2.1.2個(gè)人防護(hù)用物測(cè)定結(jié)果? 個(gè)人防護(hù)用物測(cè)定結(jié)果顯示，抗腫瘤藥物相關(guān)操作使用后的口罩和手套內(nèi)側(cè)均檢測(cè)到不同程度的CP和CAR殘留（表2）。

2.2生物監(jiān)測(cè)

2.2.1兩組研究對(duì)象淋巴細(xì)胞凋亡率和尿液8-OHdG 濃度的比較? 暴露組淋巴細(xì)胞凋亡率和尿液8-OHdG 濃度均高于控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

2.2.2兩組研究對(duì)象不同劑量尿濃縮液致突變率的比較

兩組低劑量、中劑量尿液濃縮致TA98與TA100突變陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;暴露組高劑量尿液濃縮致TA98與TA100突變陽(yáng)性率高于控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表4）。

3討論

抗腫瘤藥物可通過(guò)皮膚接觸或吸入方式進(jìn)入體內(nèi)，對(duì)調(diào)配人員造成潛在的健康損害，因此職業(yè)防護(hù)受到越來(lái)越多的關(guān)注[18-19]。本研究根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合抗腫瘤藥物在PIVAS的使用現(xiàn)況，選取揮發(fā)性和滲透性較強(qiáng)的CP和CAR作為監(jiān)測(cè)標(biāo)記物，對(duì)PIVAS各工作環(huán)節(jié)的物體表面開(kāi)展了環(huán)境監(jiān)測(cè)，結(jié)果提示抗腫瘤藥物的污染已經(jīng)不僅僅局限在混合調(diào)配區(qū)域，也有向其他區(qū)域擴(kuò)散的趨勢(shì)。抗腫瘤藥物由于本身存在一定的揮發(fā)性，在混合調(diào)配過(guò)程中會(huì)從生物安全柜飄散出來(lái)，與空氣中的灰塵或顆粒吸附混合，分布在工作環(huán)境中，存在轉(zhuǎn)移性污染的風(fēng)險(xiǎn)。混合調(diào)配工作結(jié)束后，周?chē)h(huán)境的清場(chǎng)、清潔、消毒工作不容忽視，必須嚴(yán)格的按照規(guī)范執(zhí)行到位，加強(qiáng)日常的監(jiān)督管理。

在PIVAS現(xiàn)有的防護(hù)措施下，大部分工作人員的口罩和手套的內(nèi)側(cè)均能夠檢測(cè)到不同程度的抗腫瘤藥物的殘留。這與工作人員的操作規(guī)范性、更換個(gè)人防護(hù)用物的時(shí)間等有密切關(guān)系，因此提高混合調(diào)配人員的個(gè)人防護(hù)意識(shí)至關(guān)重要。在進(jìn)行抗腫瘤藥物混合調(diào)配前，工作人員應(yīng)先進(jìn)行個(gè)人防護(hù)用物規(guī)范使用的培訓(xùn)，考核合格后再上崗，在操作過(guò)程中應(yīng)最大程度地減少意外事件的發(fā)生，避免抗腫瘤藥物溢出。

發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)抗腫瘤藥物調(diào)配工作的職業(yè)防護(hù)很重視，相關(guān)研究表明在工作中長(zhǎng)期接觸抗腫瘤藥物的醫(yī)務(wù)人員被檢測(cè)出某些生物學(xué)指標(biāo)改變[20]。本研究生物監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，暴露組人員淋巴細(xì)胞凋亡率較控制組要高（P<0.05），尿液8-OHdG濃度顯著升高（P<0.05）;尿液濃縮致突變率較控制組也有增高趨勢(shì)，且高劑量時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。PIVAS工作人員由于長(zhǎng)期頻繁地接觸抗腫瘤藥物，可能會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生一定的影響，但是至今仍然沒(méi)有導(dǎo)致疾病發(fā)生的生物學(xué)指標(biāo)臨界值。

綜上所述，很多的職業(yè)暴露風(fēng)險(xiǎn)是可以避免的，這需要管理人員對(duì)PIVAS抗腫瘤藥物的調(diào)配工作流程進(jìn)一步優(yōu)化，混合調(diào)配結(jié)束后做好清場(chǎng)、清潔、消毒工作，避免抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)移性污染，提高工作人員的個(gè)人防護(hù)意識(shí)，加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)用物的規(guī)范使用，盡最大限度的減少抗腫瘤藥物的暴露，使工作人員的職業(yè)損傷降到最低。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2018[J].CA Cancer J Clin，2018，68（5）：7-30.

[2]王奎鵬.某院2014-2016年抗腫瘤藥物應(yīng)用分析[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2018，42（6），599-601.

[3]Kroschinsky F，St■lzel F，von Bonin S，et al.New drugs， new toxicities：severe side effects of modern targeted and immunotherapy of cancer and their management[J].Critical Care，2017，21（1）：89.

[4]Tewari D，Rawat P，Singh PK.Adverse drug reactions of anticancer drugs derived from natural sources[J].Food Chem Toxicol，2019，123：522-536.

[5]Apostoli P，Catalani S，Bergonzi R，et al.Carcinogenicity of antineoplastic drugs：classification，protection and prevention，use and evidence[J].G Ital Med Lav Ergon，2014，36（1）：5-16.

[6]Yanagawa C.Measures for the disposal of non-regulated alternative medical wastes safe handling of eytotoxie drugs[J].Rinsho Byori，2000，112：120-128.