低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果及對凝血指標的影響

蔡仁變 何曉彤 林雪紅

【摘要】 目的 研究低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果及對凝血指標的影響。方法 50例復發性流產的患者， 采用隨機數字表法分為對照組和研究組， 每組25例。兩組均采用葉酸治療， 對照組采用小劑量阿司匹林治療， 研究組在對照組基礎上聯合低分子肝素治療。對比兩組的妊娠結局、凝血指標、不良反應發生情況。結果 研究組的活產率88.00%高于對照組的60.00%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。治療前， 兩組的凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 研究組的凝血酶時間（16.44±1.01）s短于對照組的（17.35±1.02）s， 抗凝血酶Ⅲ（105.17±16.12）mg/L高于對照組的（95.16±16.45）mg/L， D-二聚體（108.23±20.33）μg/L低于對照組的（122.32±24.61）μg/L， 差異具有統計學意義（P<0.05）。研究組的不良反應發生率12.00%與對照組的16.00%比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果顯著， 能夠改善妊娠結局及凝血功能。

【關鍵詞】 低分子肝素;小劑量阿司匹林;復發性流產;凝血指標

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.23.056

復發性流產是指連續2次及以上的自然流產， 該病的發病原因較多切復雜。對于凝血功能異常所導致的復發性流產， 目前的治療主要通過抗凝藥物來改善患者的血液高凝狀態， 降低患者的流產率[1]。阿司匹林為常用的抗血小板聚集藥物， 但長期采用阿司匹林對胎兒具有至畸作用， 造成產后出血等不良影響， 且復發率較高[2]。低分子肝素為抗凝劑， 能夠預防和治療靜脈血栓， 且無法通過胎盤屏障[3]， 因此低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果或許更加有效。本文旨在研究低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果及對凝血指標的影響， 報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選擇2017年9月～2019年9月本院收治的復發性流產患者50例， 采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組， 每組25例。對照組患者年齡22～38歲， 平均年齡（28.24±6.11）歲;流產次數1～5次， 平均流產次數（3.17±1.05）次;孕齡25～60 d，?平均孕齡（45.25±10.32）d。研究組患者年齡22～38歲，?平均年齡（28.22±6.13）歲;流產次數1～5次， 平均流產次數（3.14±1.04）次;孕齡25～60 d， 平均孕齡（45.23±10.31）d。兩組患者的一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。本研究已獲得醫學倫理委員會的批準， 所有患者均簽署知情同意書。納入標準：①自然流產2次及以上者;②懷孕90 d內流產者。排除標準：①患者生殖器官器質性病變;②近半年內采用過抗凝治療者。

1. 2 方法 對照組采用小劑量阿司匹林治療， 口服阿司匹林腸溶片（陜西白鹿制藥股份有限公司， 國藥準字H61023343， 規格：50 mg/片）， 1次/d， 1片/次。研究組在對照組基礎上聯合低分子肝素治療， 皮下注射那屈肝素鈣注射液（天津市生物化學制藥有限公司， 國藥準字H20163047， 規格：0.4 ml：4100 IU）4100 IU， 1次/d。

兩組治療期間均采用葉酸治療， 口服葉酸片（煙臺市中洲制藥有限公司， 國藥準字H20093829， 規格：0.4 mg×31片）， 1次/d， 1片/次。兩組均持續治療至臨產。

1. 3 觀察指標 觀察比較兩組的妊娠結局、凝血指標、不良反應發生情況。妊娠結局包括足月產、早產、流產， 活產率=（足月產+早產）/總例數×100%。凝血指標：分別于治療前和治療后采用全自動生化分析儀檢測凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體。不良反應包括出血、胃腸道反應、血小板減少。

1. 4 統計學方法 采用SPSS20.0統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組妊娠結局比較 研究組的活產率高于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療前后凝血指標比較 治療前， 兩組的凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 研究組的凝血酶時間短于對照組， 抗凝血酶Ⅲ高于對照組， D-二聚體低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2. 3 兩組不良反應發生情況比較 研究組的不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

復發性流產是指連續2次及以上的<28周的自然流產， 導致該病發生的病因包括染色體異常、生殖道解剖異常、遺傳、內分泌、免疫等多種因素[4]。血液高凝狀態是妊娠期正常的生理變化， 但復發性流產患者由于血液高凝狀態過度， 子宮胎盤局部形成微血栓， 導致胎盤的供血不足， 進而造成流產[5]。因此改善復發性流產患者的血液高凝狀態具有重要意義， 阿司匹林是臨床上常用的抗凝藥物， 但研究發現長時間使用阿司匹林易導致前列腺素合成的抑制， 使患者出現產程延長、羊水減少等情況， 甚至引發產后出血、胎兒動脈導管狹窄等不良情況[6]。低分子肝素通過抑制凝血酶和凝血因子發揮抗血栓及改善高凝狀態的作用， 低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果或許更佳有效。

小劑量阿司匹林為花生四烯酸代謝產物環氧酶抑制劑， 能夠抑制血栓素A2的生成及環氧酶活性， 從而抑制血小板聚集， 防止血栓的形成。低分子肝素通過肝素的戊糖結構與抗凝血酶Ⅲ相結合， 起到抑制凝血酶活性因子Xa， 產生抗凝的效果， 從而降低血液的粘滯度， 改善微循環， 增加胎盤的血氧供氧， 且不易透過胎盤， 對胎兒較安全。

本研究中， 研究組的活產率88.00%高于對照組的60.00%， 差異具有統計學意義（P<0.05）;張高等[7]的研究中， 聯合組患者活產率明顯高于肝素組、阿司匹林組（84.78% VS 60.87% VS 58.70%）（P<0.05）;本文的研究結果與張高等[7]的研究結果一致， 說明低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果顯著。分析原因：低分子肝素聯合小劑量阿司匹林通過發揮協同作用， 使復發性流產患者的血液高凝狀態得到有效改善， 促進胎盤的血氧供應， 從而維持患者的正常妊娠， 改善患者的妊娠結局。

D-二聚體為纖溶酶溶解的特異降解產物， 其升高說明凝血和纖溶系統的激活， 繼發性纖維蛋白溶解功能亢進;抗凝血酶Ⅲ能夠抑制凝血酶的生成以及與凝血酶相結合， 具有抗凝的作用;凝血酶時間能夠反映機體抗凝血酶Ⅲ等抗凝物質的情況， 復發性流產患者由于血液處于高凝狀態， D-二聚體水平升高， 抗凝血酶Ⅲ降低， 凝血酶時間延長。本研究中， 治療前， 兩組的凝血酶時間、抗凝血酶Ⅲ、D-二聚體水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療后， 研究組的凝血酶時間短于對照組， 抗凝血酶Ⅲ高于對照組， D-二聚體低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。研究組的不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。說明低分子肝素聯合小劑量阿司匹林能夠改善復發性流產患者的凝血功能。分析原因;低分子肝素通過結合抗凝血酶Ⅲ， 使其的結構發生改變， 從而加快對凝血酶活性因子Xa的抑制， 起到抗凝的作用， 并且在持續抗凝的同時， 抑制補體的激活， 提高患者的耐受能力， 聯合小劑量阿司匹林抑制血小板的聚集， 從而起到改善凝血功能的作用。

綜上所述， 低分子肝素聯合小劑量阿司匹林治療復發性流產的效果顯著， 能夠改善妊娠結局及凝血功能， 值得應用。

參考文獻

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[收稿日期：2020-05-13]