肺毛霉病7例臨床特征并文獻復習

林蕾，王夢雨，王紅民

(鄭州大學第一附屬醫院 呼吸內科，河南 鄭州 450000)

肺毛霉病是一種較為罕見的侵襲性肺真菌感染，好發于免疫抑制人群，尤其是糖尿病和血液系統惡性腫瘤患者。該病起病急、進展快、病死率高。盡管臨床罕見，但隨著免疫抑制人群的增多，該病的發病率有所上升[1-2]。現結合文獻分析7例經肺組織病理確診的肺毛霉病病例資料，以期提高臨床醫生對該病的認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2010年11月至2019年11月鄭州大學第一附屬醫院收治的資料完整且經組織病理檢查確診為肺毛霉病的7例患者的臨床資料，均符合中華醫學會呼吸病學分會感染學組和《中華結核和呼吸雜志》編輯委員會[3]制定的“肺真菌病診斷和治療專家共識”中的診斷標準。其中男3例，女4例，年齡29～63歲，平均(52.43±12.41)歲。

1.2 分析方法回顧性分析7例肺毛霉病患者的臨床資料，包括性別、年齡、基礎疾病、臨床表現、實驗室檢查、胸部CT、確診方式、治療及預后等。所有患者均在治療前后接受胸部CT檢查，療效評價主要根據胸部影像學資料，治愈為病灶完全吸收，有效為病灶吸收或無進展，無效為病灶無吸收或進展。

2 結果

2.1 一般資料7例肺毛霉病患者中，男3例，女4例，年齡(52.43±12.41)歲。其中2010—2014年發病0例，2015—2019年發病7例。7例患者中1例有玉米顆粒接觸史。職業為農民5例，公務員1例，無業1例。7例患者中5例有基礎疾病，其中糖尿病3例，高血壓1例，乙肝1例，腎移植1例。

2.2 臨床表現7例肺毛霉病患者中，表現為咳嗽7例，咳痰7例，發熱7例，痰中帶血6例，胸痛1例，胸悶1例。

2.3 實驗室檢查7例患者中白細胞升高1例，中性粒細胞升高2例，低白蛋白血癥5例。6例血沉結果中4例升高。7例C反應蛋白結果中5例升高。7例(1，3)-B-D葡聚糖檢測(G試驗)及半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗)結果均為陰性。

2.4 影像學表現6例雙肺同時累及，1例病灶位于右肺。6例雙肺多發斑片狀或類結節影，2例不規則團塊或軟組織腫塊影，病灶內密度不均，4例可見單發或多發厚壁空洞，其中1例空洞內可見多發分隔影。6例伴縱隔淋巴結腫大，3例伴胸腔積液，1例可見空氣支氣管征。

2.5 診斷及病理7例患者中3例經支氣管鏡肺組織病理確診，4例經CT引導下肺穿刺組織病理確診。肺病理組織活檢，顯微鏡下可見毛霉菌體粗大，菌絲無分隔，多核，菌絲分支呈直角。具體特征見圖1、2、3。

A、B、C 為局部肺組織中可見毛霉菌絲聚集。

A、B、C可見黑褐色粗大的菌絲及孢子。

圖3 肺毛霉病病理學表現(PAS染色，×40)

2.6 治療及預后2例患者接受泊沙康唑混懸液[Merck Sharp & Dohme Ltd.(U.K.)，批準文號H20150065]治療。其中1例每次10 mL，每日3次，口服，療程33 d；另1例每次5 mL，每日3次，口服，療程199 d。復查胸部CT示病灶均較前縮小。2例患者接受兩性霉素B(華北制藥股份有限公司，國藥準字H13020284)(每次25 mg，每日2次，霧化吸入)聯合兩性霉素B脂質體(小劑量開始逐漸加量至患者能耐受的最大劑量，靜脈滴注)及泊沙康唑混懸液(每次10 mL，每日2次，口服)治療。其中1例療程259 d，復查胸部CT病灶較前進展且新出現大咯血癥狀。另1例療程75 d，復查胸部CT病灶較前吸收縮小。1例接受兩性霉素B(每次25 mg，每日2次，霧化吸入)聯合泊沙康唑混懸液(每次10 mL，每日2次，口服)方案治療，療效評價為有效。1例接受兩性霉素B脂質體(從每次5 mg，每日1次開始逐漸加量至每次40 mg，每日1次)聯合泊沙康唑(每次10 mL，每日2次，口服)治療，療程104 d，療效評價為有效。1例接受外科胸腔鏡手術聯合泊沙康唑(術后開始用藥，每次10 mL，每日2次，口服)治療，復查胸部CT示病灶完全吸收。上文同名藥物為同一生產廠家。

3 討論

毛霉在自然界中分布廣泛，主要分布于腐敗的植物及土壤中，生長迅速，易形成大量孢子進入人體呼吸道。毛霉屬條件性致病菌，正常情況存在于人的鼻咽部，極少引起感染，僅當機體抵抗力下降或菌群失調時大量繁殖而致病[4]。根據毛霉感染的部位可分為肺臟型、腦鼻型、胃腸型、皮膚型、混合型和播散型，其中肺臟型最常見[5-6]。

肺毛霉病在臨床上罕見，據劉又寧等[7]研究報道，在侵襲性肺真菌感染中肺毛霉病占2.1%，位于肺曲霉病(37.9%)、 肺念珠菌病(34.2%)、肺隱球菌病(15.6%)、肺孢子菌病(4.8%)之后，排第5位。這也是肺毛霉感染在臨床上容易被忽視的原因之一。毛霉毒力弱，健康人對其有強的防御能力，正常情況下感染的機會極少，當機體合并糖尿病(尤其是糖尿病酮癥酸中毒)、惡性腫瘤(尤其血液系統惡性疾病)、粒細胞缺乏、應用抑制免疫藥物(糖皮質激素、免疫抑制劑及抗腫瘤藥物)、腎功能衰竭、病毒性肝炎、實體器官移植術后、艾滋病感染、去鐵胺治療時，毛霉則會迅速大量增殖并隨血液向遠處播散，從而引起急性肺部感染[8]。毛霉具有強的組織穿透能力，釋放的彈力酶樣蛋白水解酶極易侵犯大小血管的彈性內膜，引起血栓形成，繼而造成遠端肺組織缺血、缺氧、壞死、梗死，嚴重者甚至侵襲肺小動脈引起大咯血，危及生命。

近年來，肺毛霉病的報道有所增加。分析其原因可能與糖尿病發病率上升、器官移植術開展增多、免疫抑制劑普遍應用等有關。本研究7例患者的發病時間均集中在近5 a，且7例患者中有5例存在上述基礎疾病，其中3例以糖尿病為首要基礎疾病。原因可能是毛霉的生長需要鐵代謝的參與，糖尿病患者血清氫離子增多，導致游離的二價鐵增多，為毛霉的生長繁殖提供了有利條件。

肺毛霉病好發于中青年男性，職業多見于農民[9-10]，本研究7例患者中男女比例為4∶3。平均年齡(52.43±12.41)歲，農民5例，公務員1例，無業1例。與上述報道一致。

肺毛霉病臨床表現與普通肺炎相似，早期鑒別存在困難，容易誤診、漏診。研究報道顯示，87例肺毛霉病患者中常見癥狀依次是發熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血[11]。本研究中7例患者表現出不同的呼吸道癥狀，其中咳嗽、咳痰和發熱均是常見癥狀，其次為痰中帶血、胸悶、胸痛。可見咯血為有參考價值的癥狀，需與肺結核、肺癌及曲霉感染相鑒別。

肺毛霉病影像學缺乏特異性，胸部CT可見滲出、楔形實變、單側或雙側結節樣病變，病灶好發于肺上葉，肺下葉少見，可同時累及雙肺，伴隨癥狀可見空洞、暈輪征(halo征)、新月征及縱隔淋巴結腫大，胸腔積液少見[12]。本研究中患者胸部CT征象：病灶多累及雙肺，可見斑片狀浸潤、類結節、軟組織腫塊影，伴隨征象以空洞、淋巴結腫大多見，胸腔積液則少見。因此，看到這些影像學征象時應把肺毛霉病作為診斷及鑒別診斷的疾病之一。

肺毛霉病實驗室檢查無特異性，白細胞、中性粒細胞、紅細胞沉降率等炎癥指標大多數正常，也可見升高，本研究7例患者中白細胞升高1例，中性粒細胞升高2例，與普通病原菌感染相似，易誤診為其他病原菌感染。7例患者中低白蛋白血癥5例，這提示合并低白蛋白血癥者也是肺毛霉病的易感人群。肺毛霉菌感染時G試驗及GM試驗一般均為陰性，GM試驗全稱為半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測，而半乳甘露聚糖是廣泛存在于曲霉細胞壁中的一類多糖，對肺曲霉菌病特異性強，這可能是肺毛霉病時GM試驗一般為陰性的原因，本研究7例患者G試驗及GM試驗結果均為陰性。

由于肺毛霉病臨床表現、影像學特點缺乏特異性，痰液、血液及肺泡灌洗液培養陽性率<5%[3]，G試驗和GM試驗在毛霉感染時多為陰性[13]。 因此，組織病理學檢查仍是確診該病的金標準。目前臨床常用方法有經支氣管鏡病理組織活檢及經CT引導下肺穿刺病理組織活檢。毛霉在顯微鏡下觀：菌絲粗細不均，分支成直角形，寬大無分隔或很少分隔，因形態與曲霉相似容易混淆，故需要加以區分。本研究7例患者中3例經支氣管鏡肺組織病理確診，4例經CT引導下肺穿刺組織病理確診，且均無嚴重并發癥發生，可見病理組織活檢具有操作簡便、安全、有效的優勢，對可疑病例應積極行病理組織活檢。

肺毛霉病的治療包括藥物治療和手術治療。目前治療肺毛霉病的抗真菌藥物有限，主要是兩性霉素B和泊沙康唑。由于兩性霉素B藥物副作用較大，患者往往不能耐受，臨床上常用兩性霉素B脂質體代替治療。2014年歐洲臨床微生物與感染性疾病學會和歐洲醫學真菌學聯合會及2017年發布的ECIL-6對肺毛霉病治療的指南中均推薦在控制危險因素和結合手術治療前提下，一線治療首選兩性霉素B脂質體(≥5 mg·kg-1·d-1)或兩性霉素B脂質復合物(5 mg·kg-1·d-1)，其次考慮兩性霉素B。于2005年上市的泊沙康唑為三唑類抗真菌藥，主要用于對兩性霉素B不耐受及耐藥患者的治療，遠期生存率達62%～79%[14]。

目前關于兩性霉素B聯合泊沙康唑治療的研究較少，國外一項體外試驗研究證實泊沙康唑與兩性霉素B聯合應用對肺毛霉病的治療具有協同作用，其機制是多烯類與毛霉的結合破壞了菌體膜的穩定性，進而能促進泊沙康唑進入菌體發揮作用[15]。此外，新型三唑類抗真菌藥艾沙康唑已于2016年被歐洲藥品管理局批準用于兩性霉素B及其脂質衍生物不耐受患者的治療，但目前該藥在臨床上尚未普及，未來可能會為毛霉病的治療帶來更多的選擇。由于毛霉具有易栓塞血管形成血栓及梗死的特點，抗真菌藥物很難到達病變部位起作用，單純藥物治療的效果往往不太理想，故手術聯合藥物治療仍是最佳治療方案，對有手術適應證者應積極行手術清除病灶，同時術前應用藥物治療。據研究報道，手術聯合藥物治療的生存率(70%)遠高于單用外科手術治療的生存率(57%)及單用兩性霉素B治療的生存率(61%)[10]。

本研究單用泊沙康唑治療2例，均有效。兩性霉素B及其脂質體聯合泊沙康唑治療2例，1例進展，1例有效。兩性霉素B及其脂質體聯合泊沙康唑治療各1例，均有效。手術聯合泊沙康唑治療1例，治愈。可見手術聯合抗真菌藥物治療是較佳選擇方案，對滿足手術指征者可考慮行手術治療。

綜上，肺毛霉病好發于有基礎疾病的人群，控制基礎疾病、早期診斷、早期治療是治療該病的關鍵，其臨床及影像學表現缺乏特異性，血、痰、支氣管肺泡灌洗液培養陽性率低，早期診斷存在困難，對疑似肺毛霉病患者應盡早行病理組織活檢以明確診斷，對滿足手術指征者可考慮行手術聯合抗真菌藥物治療。