選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療癲癇合并抑郁癥效果的meta分析

邢航，路承彪，韓雄

(1.河南省人民醫院/鄭州大學人民醫院 神經內科，河南 鄭州 450000；2.新鄉醫學院 生理學與神經生物學教研室，河南 新鄉 453003)

癲癇是神經系統疾病的常見病之一，其發病機制尚不清楚，目前比較一致的觀點是中樞神經系統興奮與抑制性不平衡所致。癲癇的臨床特點以反復發作為主，嚴重影響患者的身心健康。抑郁癥是癲癇最常見的共患病，流行病學調查顯示癲癇患者共患抑郁癥的發生率為8%～48%，比普通人群高5～20倍[1-2]。癲癇合并抑郁癥的抑郁、焦慮、認知功能障礙和睡眠障礙癥狀與單純的癲癇發作相比，前者對患者生活質量的影響更明顯[3]。自殺行為及自殺觀念可增加患者癲癇發作的風險[4]，同時抑郁可導致抗癲癇藥物的不良反應和耐藥性增加[5]。一方面，癲癇頻繁發作往往容易掩蓋患者的情緒反應，導致臨床治療多側重于控制癲癇發作而忽略合并的抑郁癥的識別與治療；另一方面，臨床醫生擔心抗抑郁藥物可能增加癲癇發作惡化的風險。因此，早期識別癲癇患者合并抑郁，選擇恰當的抗抑郁藥物十分重要。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)是治療抑郁癥的一線常用藥物，通過抑制突觸再攝取泵對神經遞質5-羥色胺的再攝取以提高突觸間隙中5-羥色胺水平，從而達到抗抑郁的治療效果。一些臨床隨機對照試驗表明，SSRIs對癲癇合并抑郁具有顯著療效，同時不增加癲癇發作，但這些研究使用的SSRIs結構不同，并且存在單中心、小樣本等局限性[6]。為客觀評價SSRIs治療癲癇合并抑郁癥的效果，本研究采用Cochrane系統評價方法對所納入的隨機對照試驗進行全面評價，將多個獨立的臨床研究綜合起來進行定量統計分析，通過真實、可靠的結論為臨床治療癲癇合并抑郁癥提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究類型研究已發表的SSRIs，包括氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭等治療癲癇合并抑郁癥的隨機對照試驗，文獻語種限定為英文和中文。

1.2 選取標準納入標準：(1)年齡小于18歲；(2)男女不限，根據臨床癥狀、神經系統檢查、腦電圖和頭部CT檢查確診為癲癇，包括任何類型的癲癇發作；(3)符合DSM-5、ICD-10或CCMD-3對抑郁癥的診斷。排除標準：(1)先天性神經功能發育不全；(2)重要器官如心、肝、腎功能和血液系統等異常。

1.3 干預措施與結局指標抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)組接受抗癲癇藥物單藥或聯合治療，SSRIs+AEDs組在原抗癲癇藥基礎上加用SSRIs。各組均為口服給藥，且經過劑量調整期，直到最佳有效劑量。(1)主要結局指標：對抑郁癥的療效，采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)及達到HAMD評分有效減分率的比例評估治療抑郁癥的效果，有效減分率為>25%，若減分率≤25%評定為無效。(2)次要結局指標：對伴發焦慮癥的療效，采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)評估治療焦慮癥的效果。(3)以控制癲癇發作頻率及達到有效控制癲癇發作頻率的比例評估治療癲癇的效果：有效為控制癲癇發作頻率降低50%以上；若發作頻率降低在50%以下評定為無效。(4)不良反應發生率。

1.4 文獻檢索

1.4.1數據庫 PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、維普中文期刊數據庫(VIP)、 萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)和中國期刊全文數據庫(CNKI)，收集SSRIs治療癲癇合并抑郁癥的隨機對照試驗，檢索時限均為從建庫至2020年2月。

1.4.2檢索策略 采用主題詞、關鍵詞檢索，并結合文獻追溯、手工檢索等。英文檢索詞：epilepsy、depression、fluoxetine、paroxetine、sertraline、escitalopram、citalopram、fluvoxamine、volazodone、vortioxetine和clinical trails。中文檢索詞：癲癇、抑郁、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、依他普侖、氟伏沙明、維拉唑酮、伏替西汀和臨床研究。

1.5 文獻的篩選由兩位研究者獨立閱讀所獲文獻題目和摘要，按照納入標準排除不符合的試驗，并交叉核對，如有分歧，討論決定是否納入。

1.6 數據提取與文獻質量評價采用Cochrane手冊5版RCT偏倚風險評估工具[7]，由兩位研究者對納入文獻的方法學進行獨立質量評價，并交叉核對。若有分歧，由第3位研究者協商解決。評價內容包括：隨機(序列產生和分配隱藏)、實施(包括對研究者和受試者施盲)、測量(研究結局盲法評價)、隨訪(結局數據的完整性)、報告(選擇性報告研究結果)及其他(其他偏倚來源)。以上評價標準在Cochrane手冊中有詳細描述，根據評價標準可以評價為 “低風險偏移(low risk of bias)”或“高風險偏移(high risk of bias)”或“不清楚(unclear risk of bias)”。

1.7 統計學分析采用RevMan 5.3統計軟件進行分析。如果監測指標為計數資料，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區間(95% CI)作為效應量。如果監測指標為計量資料，采用均數差(mean difference，MD)及其95% CI統計效應量。通過分析納入研究的臨床異質性，檢驗各個獨立研究的結果是否具有一致性。按照臨床異質性和方法學進行亞組分析，采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，如果各獨立研究的結果是同質的(P≥0.01)，采用固定效應模式分析，計算合并后的綜合效應，如果各研究結果不同質(P<0.01)，采用隨機效應模型分析，計算合并后的統計量。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初檢到相關文獻1 416篇文獻。根據納入標準，閱讀文題和摘要排除非隨機對照試驗、重復發表、非臨床研究文獻，初篩得到41篇文獻。進一步閱讀全文排除不符合納入標準的文獻后，最終納入10個研究[8-17]，總共包括721例患者。見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究的一般情況和質量評價納入研究均提到采用隨機分組，其中9個研究提到采用隨機分配，1個研究詳細記錄失訪退出情況，其他納入研究均未描述盲法的實施、隨機分配方案的隱藏和記錄失訪退出情況，根據Cochrane系統評價偏倚風險維度對文獻進行質量評估。

圖1 偏倚風險總結圖

2.3 meta分析結果

2.3.1抑郁癥狀改善 納入研究的9篇文獻報道了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者4、8和12周HAMD評分。亞組分析顯示，各結果有統計學異質性(P=0.97，I2=0；P<0.01，I2=96%；P=0.30，I2=16%)，其異質性可能與各研究中患者的抑郁程度構成比差異有關，故采用隨機模型進行分析。meta分析結果顯示，SSRIs+AEDs組在治療4、8和12周的HAMD評分均低于AEDs組：4周的合并效應量為MD=-4.99(95% CI：-5.84～-4.15，P<0.01)；8周的合并效應量為MD=-9.84(95% CI：-13.86～-5.83，P<0.01)；12周的合并效應量為MD=-5.70(95% CI：-7.24～-4.16，P<0.01)。見圖2。4篇文獻報道了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者8、12周達到HAMD評分有效減分率的比例，亞組分析顯示，各結果無統計學異質性(P=0.86，I2=0；P=0.97，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結果顯示，SSRIs+AEDs組達到HAMD評分有效減分率的比例高于AEDs組：8周的合并效應量為OR=35.50(95% CI：12.20～103.28，P<0.01)；12周的合并效應量為OR=6.42(95% CI：2.43～16.92，P<0.01)。見圖3。

圖2 HAMD評分meta分析

圖3 達到有效HAMD減分率例數meta分析

2.3.2焦慮癥狀改善 納入研究的2篇文獻關注了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者焦慮癥狀的HAMA評分。分析顯示，結果有統計學異質性(P<0.01，I2=99%)，故采用隨機模型進行分析。meta分析結果顯示：兩組治療癲癇合并抑郁癥患者HAMA評分比較，差異無統計學意義：合并效應量為MD=-12.44(95% CI：-28.05～3.18，P=0.12)。見圖4。

圖4 HAMA評分meta分析

2.3.3控制癲癇發作 2篇文獻報道了SSRIs+AEDs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者的癲癇發作頻率。分析顯示，結果無統計學異質性(P=0.70，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結果顯示，SSRIs+AEDs組癲癇發作頻率低于AEDs組，合并效應量為MD=-0.58(95% CI：-0.71～0.45，P<0.01)。見圖5A。提示SSRIs可能協同AEDs發揮抗癲癇作用。3篇文獻研究了SSRIs+AEDs組與AEDs組有效控制癲癇發作的比例，各結果無統計學異質性(P=0.74，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結果顯示SSRIs治療癲癇合并抑郁癥患者有效控制癲癇發作頻率的比例高于對照組，合并效應量為OR=4.95(95% CI：2.27～10.79，P<0.01)。見圖5B。

B

2.3.4不良反應 6篇文獻研究了SSRIs組與AEDs組治療癲癇合并抑郁癥患者的不良反應發生情況。分析顯示，結果無統計學異質性(P=0.73，I2=0)，故采用固定模型進行分析。meta分析結果顯示，兩組治療癲癇合并抑郁癥患者的不良反應發生率比較，差異無統計學意義，合并效應量為OR=1.13(95% CI：0.68～1.88，P=0.62)。見圖6。

A

3 討論

本研究評價納入10項研究，共有721例患者(SSRIs+AEDs組368例，AEDs組353例)，這些文獻提供了詳細的治療效果。癲癇合并抑郁癥患者的HAMD評分分為4、8和12周療程亞組，達到有效HAMD評分減分率的比例分為8、12周療程亞組，以上兩類結局指標無論亞組分析或總體分析，合并效應量均表明SSRIs能夠有效改善癲癇合并抑郁癥患者的抑郁癥狀。SSRIs影響癲癇發作控制程度的兩個結局指標為有效控制癲癇發作例數和控制癲癇發作頻率，這兩組結局指標的合并效應量表明SSRIs可能增強AEDs的抗癲癇作用，這與以往臨床研究相符[18]。不良反應結局指標分析發現SSRIs+AEDs組與AEDs組的效應量無統計學差異，提示SSRIs治療癲癇合并抑郁癥患者不良反應較少。

本研究納入的文獻均明確指出采用隨機分配方法將患者分為SSRIs+AEDs組和AEDs組，保證了結局數據的完整性，但未表明是否對研究者和受試者施盲以及盲法評價測量指標、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源。本研究納入的文獻質量一般，造成結論的可靠性局限。分析以上合并結果的異質性，8周HAMD評分的5篇文獻存在異質性，可能是患者的病情嚴重程度、評定者對量表評定的熟練程度影響了結果；HAMA評分的4篇文獻存在異質性，可能由于兩篇文獻的療程分別是8周和12周，評估時間點的不同造成了HAMA評分的異質性。

綜上所述，在現有證據資料基礎上，本研究結果表明，SSRIs能夠改善癲癇合并抑郁癥患者的抑郁癥狀，減少癲癇發作頻率，且不良反應較少。為臨床應用SSRIs治療癲癇合并抑郁癥患者提供了新的依據，可為早期識別和恰當治療癲癇合并抑郁癥提供用藥參考。由于所納入研究存在潛在發表偏倚，為全面客觀地評估SSRIs治療癲癇合并抑郁癥，需要大樣本、 多中心的高質量對照試驗加以證實。