納洛酮聯合替羅非班治療急性缺血性腦卒中效果觀察

趙華,王靜茹，張秀清

1成武縣人民醫院，山東成武274200；2山東省千佛山醫院

腦卒中有出血性與缺血性兩種類型，其中急性缺血性腦卒中是神經內科或急診常見的急性腦血管疾病，其發病率高達60%～70%,且致殘率、致死率及復發率均高[1,2]。其發病機制為血小板活化導致動脈血栓形成，腦部血液供應發生障礙，致使腦組織缺血缺氧，繼而軟化壞死最終失去功能，患者可出現認知障礙、吞咽障礙、肢體偏癱、功能失調等，嚴重影響其生活質量。因此，抑制血小板凝集，改善腦血流，阻止腦神經進一步損害是當前治療急性缺血性腦卒中的關鍵。早期靜脈溶栓治療是目前最有效的方法，但溶栓后血管再閉塞率高達15%～34%，且患者認知障礙未得到有效改善。臨床研究[3]證實，靜脈溶栓后24 h內早期應用替羅非班比單純接受靜脈溶栓治療更能提高血管再通率。納洛酮是臨床常用的保護中樞神經系統、改善認知功能障礙的藥物。鑒于此，本研究對50例急性缺血性腦卒中患者應用納洛酮聯合替羅非班治療，并探討其有效性及對患者認知功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月～2019年10月入住山東省成武縣人民醫院神經內科的急性缺血性腦卒中患者100例。納入標準：符合《腦血管疾病分類及診斷要點》[4]中該病的診斷標準，并經臨床頭顱CT/MRI明確診斷；患者年齡<75歲，性別不限；皆為首次發病，且發病在6 h內；2分≤入院時NHISS評分≤12分；影像學檢查未見大面積梗死表現；意識清楚能夠配合蒙特利爾認知評估量表(MoCA)與簡易智力狀態檢查量表(MMSE)評估；患者及家屬知曉本研究目的及方法，并簽署知情同意書。排除標準：腦出血及出血性腦卒中；有活動性出血或出血傾向；既往有精神病史及胃腸道潰瘍史；合并嚴重心肺、肝腎功能障礙；存在意識障礙、合并影響認知功能評估疾病；其他神經系統疾病(如腦腫瘤、腦外傷、腦炎等)；對本研究用藥過敏或存在禁忌證。根據隨機數字表法將入選患者隨機分為觀察組、對照組各50例。觀察組男27例、女23例；年齡44～69(59.6±6.8)歲；發病至治療時間2～6(4.2±1.8)h；合并糖尿病20例，高血壓29例，高血脂15例。對照組男28例、女22例；年齡45～71(59.9±7.5)歲；發病至治療時間3～6(4.3±1.3)h；合并糖尿病18例，高血壓30例，高血脂15例。兩組性別、年齡及合并癥等一般資料比較差異無統計學意義。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 所有患者入院均予以靜脈溶栓治療，即采用100 mL 0.9%氯化鈉注射液+100萬U尿激酶靜脈注射，觀察20 min若患者癥狀無明顯改善或無變化再靜脈注射100 mL 0.9%氯化鈉注射液+50萬U尿激酶。溶栓后1 h復查CT排除出血。對照組在靜脈溶栓治療基礎上應用替羅非班0.4 μg/(kg·min)，靜脈注射30 min，之后維持劑量0.1μg/(kg·min)持續靜脈注射24～48 h，期間密切觀察患者癥狀變化及有無出血情況。觀察組在對照組基礎上加用鹽酸納洛酮2.4 mg+250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈注射，1次/d，連用14 d。治療后3個月，評價兩組臨床療效及認知功能恢復情況。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評定 參照《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[5]進行療效判定，分別于治療前、治療后3個月采用NIHSS評分對患者進行神經功能缺損評分。NIHSS評分較治療前降低>90%為基本痊愈；NIHSS評分較治療前降低46%～90%為顯效；NIHSS評分較治療前降低18%～45%為有效；NIHSS評分較治療前降低<18%為無效。臨床總有效率=(基本痊愈+顯效+有效例數)÷總例數×100%。

1.3.2 神經功能評價 觀察兩組治療前及治療后7 d、14 d、1個月、3個月的NIHSS評分，評分越高，神經功能缺損程度越嚴重。

1.3.3 認知功能評價 應用張明園修訂的MMSE與MoCA量表評價兩組治療后7 d、14 d、1個月、3個月的認知功能，經校正文化程度偏倚后評分。MoCA評分<26分為認知障礙，MoCA評分≥26分為正常；MMSE評分≤13分為癡呆，14≤MMSE評分≤24為認知障礙，MMSE評分≥25分為正常。

1.3.4 安全性評價 觀察兩組不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組基本痊愈15例、顯效21例、有效10例、無效4例，總有效率92.0%；對照組基本痊愈13例、顯效17例、有效8例、無效12例，總有效率76.0%；兩組總有效率比較P=0.029。

2.2 兩組治療前后神經功能比較 見表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評分比較(分，

2.3 兩組治療前后認知功能比較 見表2。

表2 兩組治療前后MoCA、MMSE評分比較(分，

2.4 兩組不良反應比較 觀察組惡心/嘔吐2例，牙齦出血1例，泌尿系統出血1例；對照組心動過速1例，惡心/嘔吐2例；待藥物停用后兩組上述不良反應均自行消失。觀察組與對照組不良反應發生率(8.0% vs. 6.0%)比較差異無統計學意義(χ2=0.154，P>0.05)。

3 討論

急性缺血性腦卒中是嚴重危害人類健康的疾病，其不良預后給患者、家庭和社會帶來極大的生活和經濟負擔。近年來研究發現，急性缺血性腦卒中于溶栓時間窗內予以尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑(rTPA)等藥物溶栓治療可獲得一定效果，然而患者血管再通率并不高，臨床癥狀改善未達預期，且往往遺留嚴重的認知功能損害[6,7]。如何提高腦卒中溶栓患者的血管再通率，避免或減輕嚴重的認知功能損害，成了本研究的出發點。

隨著國內外研究的進一步探索，臨床上逐漸應用替羅非班聯合尿激酶或rTPA靜脈溶栓對急性缺血性腦卒中患者進行治療。Lin等[8]的研究表明，替羅非班聯合血管內溶栓治療能夠明顯提高急性缺血性腦卒中患者的血管再通率，從而有效促進患者神經功能的恢復。本研究結果顯示，觀察組臨床總有效率(92.0%)高于對照組(76.0%)；相較于治療前，兩組治療后7 d～3個月NIHSS評分逐漸降低，且觀察組治療后14 d、1個月、3個月NIHSS評分低于對照組。該結果與Niu等[9]研究結果相似。提示納洛酮聯合替羅非班治療，可明顯提高急性缺血性腦卒中患者臨床療效，改善患者神經功能。替羅非班是一種新型血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，被認為是目前作用最快的抗血小板藥物[10,11]。其作用機制是通過直接抑制GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原配體結合發生作用，能夠對不同途徑誘導的血小板凝集產生阻斷作用，因此抗血小板聚集效果顯著。另外，替羅非班可競爭性抑制纖維蛋白原與血小板膜纖維蛋白原受體結合在血小板之間形成“橋”，有效防止血栓再次形成[12,13]，對改善急性缺血性腦卒中患者神經功能缺損癥狀有重要意義。納洛酮具有拮抗內源性嗎啡樣和β-內啡肽物質的毒性作用，能增加腦缺血區的血流量，促進損傷神經功能的恢復,從而逆轉腦缺血引起的神經功能障礙。納洛酮與替羅非班聯合應用，可呈現出協同作用，可發揮更為明顯的改善神經功能缺損的作用。易文軼等[15]研究表明，納洛酮能夠顯著改善肝性腦病患者認知功能。本研究兩組治療后7 d～3個月MoCA評分與MMSE評分逐漸升高，觀察組治療后14 d、1個月、3個月的MoCA評分和MMSE評分均高于對照組，觀察組治療后7 d的MMSE評分均高于對照組。提示替羅非班聯合納洛酮治療可減輕認知功能損害，從治療后14 d開始，治療效果逐漸顯現。急性缺血性腦卒中患者發病后多出現不同程度的認知功能障礙，嚴重影響其生活質量。腦血流量降低與神經元損傷是導致患者發生認知功能障礙的主要原因。納洛酮是一種阿片受體純拮抗劑，具有提高腦卒中患者認知水平的作用，其作用機制：對β-內啡肽的生成具有明顯的抑制作用，且能夠穿透血腦屏障，起到增加腦血流量、改善受損腦細胞的微循環的作用；同時通過競爭性結合阿片類受體，降低β-內啡肽水平，達到穩定神經細胞膜上的“Na-K-ATP”酶的作用；還可通過其特有的膽堿能效應，作用于腦干網狀上行激動系統上的阿片受體，激活生理性覺醒系統，逆轉阿片肽所致的意識障礙，提高患者認知功能[14]。本研究還觀察了納洛酮聯合替羅非班治療急性缺血性腦卒中的安全性，結果顯示，觀察組不良反應發生率為8.0%，對照組為6.0%，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義。說明二者聯合應用于急性缺血性腦卒中的治療安全性較高。

綜上所述，納洛酮聯合替羅非班應用于急性缺血性腦卒中的臨床治療，可有效提高患者臨床療效，改善患者神經功能與認知功能，且臨床有效性與安全性均高，可推廣使用。