血漿鳶尾素水平與老年肌肉減少癥的關系

李雪，李聰，王莎莎，白冬，馬菲，譚桂軍，黃國偉

1 天津醫科大學公共衛生學院，天津300070；2 天津市第一中心醫院

肌肉減少癥(簡稱肌少癥)是與增齡相關的進行性，以全身肌量減少、肌強度下降或肌肉生理功能減退為特征的臨床綜合征[1]。近年隨著我國人口老齡化進程加快，肌少癥的發病率明顯上升，造成老年人跌倒、骨折甚至死亡的概率明顯增加[2]。目前，國內外尚無關于老年肌少癥統一的診斷標準，只能依靠肌力測量、步態分析或影像學檢查等，這些檢查操作流程相當繁瑣，臨床上缺乏簡便易行的早期篩查工具。鳶尾素是一種由骨骼肌分泌的肌肉因子，具有促進白色脂肪組織棕色化、加快機體能量消耗、調節能量代謝等生物學作用[3]。有研究發現，鳶尾素與絕經后女性骨密度降低、急性胰腺炎、胰島素抵抗等密切相關[4～6]。近年研究發現，骨骼肌分泌鳶尾素受運動能力和活動水平的影響，在運動鍛煉時分泌增加并可釋放入血，導致血漿鳶尾素水平升高[7]；鳶尾素能夠刺激肌纖維細胞生長、增殖，鳶尾素缺乏可導致骨骼肌質量下降和肌力減退[8]。因此，血漿鳶尾素水平能夠反映骨骼肌活動狀態。但血漿鳶尾素水平與老年肌少癥的關系尚不清楚。為此，本研究探討了血漿鳶尾素水平與老年肌少癥的關系，并分析其對老年肌少癥的診斷價值。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年2月～2019年10月天津市第一中心醫院收治的肌少癥患者151例(觀察組)，其中肌少癥前期42例、肌少癥期59例、重度肌少癥期50例。所有患者符合亞洲肌少癥工作組2014年發布的亞洲肌少癥專家共識[9]。納入標準：①符合肌少癥診斷標準；②年齡≥60歲；③配合檢查，具有獨立行走能力，能完成步速測量。排除標準：①先天性重癥肌無力者；②肢體創傷或既往接受四肢手術治療者；③合并骨良惡性腫瘤者；④合并股骨頭壞死、骨關節炎、代謝性骨病等疾病者；⑤合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能不全者；⑥偏癱或認知功能障礙者。其中，男82例、女69例，年齡67～86(76.25±8.26)歲，BMI 19～23(21.13±1.76)kg/m2。同期選擇天津市第一中心醫院接診的，性別、年齡與觀察組匹配的體檢健康的志愿者60例(對照組)，男38例、女22例，年齡66～86(76.04±8.15)歲，BMI 20～23(21.53±1.46)kg/m2。兩組性別、年齡、BMI具有可比性。本研究經天津市第一中心醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 血漿鳶尾素檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采集清晨空腹肘靜脈血5～10 mL，置于促凝管中，待血液凝固后，置于TDZ4-WS低速自動平衡離心機，4 ℃、3 000 r/min離心15 min(離心半徑10 cm)，留取血漿，-70 ℃低溫冰箱保存，48 h內完成檢測。采用全自動酶聯免疫分析儀、ELISA法檢測血漿鳶尾素，試劑盒購自美國R&D公司。所有操作嚴格按試劑盒說明進行。

1.3 肌質量、RASM、握力、步速檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采用雙能X線吸收儀檢測全身骨骼肌質量、四肢骨骼肌質量，計算相對四肢骨骼肌質量指數(RASM)。RASM=四肢骨骼肌質量/身高2。

采用Jamar握力計測量雙手握力。測量握力前，將握力計調整到合適的用力握距。測量握力時，取端坐位，臂稍外展，外展角度不超過30°，上臂與前臂成90°夾角，用最大力握住握力計握柄，取最大握力值。

采用6 m步行法測量步速。在平地上畫一條12 m直線，分別標記起點、3 m點、9 m點和終點。受試者從起點開始行走，行至3 m點時開始計時，行至9 m點時結束計時，計算步速。測量3次，取最快一次的步速。

1.4 蛋白質含量、體脂百分比、內臟脂肪面積、上臂圍檢測 觀察組入院次日，對照組體檢日，采用人體成分分析儀、生物電阻抗法檢測蛋白質含量、體脂百分比、內臟脂肪面積、上臂圍。

2 結果

2.1 兩組血漿鳶尾素水平比較 觀察組血漿鳶尾素水平為(198.25±24.03)μg/L，對照組為(253.62±42.19)μg/L。觀察組血漿鳶尾素水平低于對照組(t=11.982，P<0.05)。

2.2 血漿鳶尾素水平與肌少癥病情程度的關系 肌少癥前期、肌少癥期、重度肌少癥期患者血漿鳶尾素水平分別為(223.74±14.11)、(201.27±11.16)、(173.41±16.23)μg/L。隨著病情進展，血漿鳶尾素水平逐漸降低(F=153.468，P<0.05)。重度肌少癥期患者血漿鳶尾素水平均低于肌少癥前期、肌少癥期患者(t分別為15.716、10.567，P均<0.05)，肌少癥期患者血漿鳶尾素水平低于肌少癥前期患者(t=8.928，P<0.05)。Spearman秩相關分析顯示，血漿鳶尾素水平與肌少癥病情程度呈正相關關系(rs=0.565，P<0.05)。

2.3 血漿鳶尾素水平與肌少癥患者肌質量、RASM、握力、步速、蛋白質含量、體脂百分比、內臟脂肪面積、上臂圍的關系 不同病情程度肌少癥患者肌質量、RASM、握力、步速比較見表1，不同病情程度肌少癥患者蛋白質含量、體脂百分比、內臟脂肪面積、上臂圍比較見表2。Pearson相關分析顯示，血漿鳶尾素水平與肌少癥患者全身骨骼肌質量、四肢骨骼肌質量、RASM、握力、步速、蛋白質含量、上臂圍呈正相關關系(r分別為0.598、0.534、0.692、0.519、0.533、0.471、0.498，P均<0.05)，與體脂百分比、內臟脂肪面積呈負相關關系(r分別為-0.485、-0.503，P均<0.05)。

表1 不同病情程度肌少癥患者肌質量、RASM、握力、步速比較

表2 不同病情程度肌少癥患者蛋白質含量、體脂百分比、內臟脂肪面積、上臂圍比較

2.4 血漿鳶尾素水平對老年肌少癥的診斷效能 ROC曲線分析顯示，血漿鳶尾素水平診斷老年肌少癥的曲線下面積為0.890(95%CI：0.831～0.949)，其最佳截斷值為222.55 μg/L，此時其診斷老年肌少癥的敏感性為90.7%、特異性為80.00%。見圖1。

圖1 血漿鳶尾素水平診斷老年肌少癥的ROC曲線

3 討論

肌少癥是與增齡相關的進行性，以全身肌量減少、肌強度下降或肌肉生理功能減退為特征的臨床綜合征[1]，在老年人群中普遍存在。近年隨著對老年代謝性疾病研究的不斷深入，老年肌少癥逐漸引起醫學界的廣泛關注。老年肌少癥以骨骼肌質量及其力量下降為主要特征，而骨骼肌質量減少、肌力下降和功能減退可引起老年人日常活動能力受限，導致跌倒、骨折、殘疾等。因此，早期診斷肌少癥并及時干預對提升老年人生活質量至關重要。但目前臨床上對老年肌少癥的診斷只能通過肌力測量、步態分析或影像學檢查等，這些檢查操作流程相當繁瑣，缺乏簡便易行的早期篩查工具。

鳶尾素是近年發現的一種在運動條件下以骨骼肌分泌為主的肌肉因子，由其前體跨膜蛋白FNDC5經剪切和修飾后形成，主要表達于肌肉組織及心臟、直腸、舌等富含肌肉組織的器官[10，11]。鳶尾素及其前體FNDC5在運動、饑餓、高溫或寒冷等刺激下分泌明顯增加，具有促進白色脂肪組織棕色化、加快機體能量消耗、調節能量代謝等生物學作用[3]。近年研究發現，骨骼肌分泌鳶尾素受運動能力和活動水平的影響，在運動鍛煉時分泌增加并可釋放入血，導致血漿鳶尾素水平升高[7]；鳶尾素能夠刺激肌纖維細胞生長、增殖，鳶尾素缺乏可導致骨骼肌質量下降和肌力減退[8]。因此，血漿鳶尾素水平能夠反映骨骼肌活動狀態。但血漿鳶尾素水平與老年肌少癥的關系尚不清楚。

本研究結果發現，觀察組血漿鳶尾素水平低于對照組，并且隨著病情進展，血漿鳶尾素水平逐漸降低；Spearman秩相關分析顯示，血漿鳶尾素水平與肌少癥病情程度呈正相關關系。提示血漿鳶尾素可能參與老年肌少癥的發生、發展過程。Park等[12]研究發現，血清鳶尾素水平降低是絕經后肌少癥的獨立危險因素。一項橫斷面研究同樣證實，外周血低水平鳶尾素是肌無力或肌萎縮的敏感標志，與肌少癥的發生獨立相關[13]。本研究分析了不同病情程度肌少癥患者肌質量、RASM、握力、步速、蛋白質含量、體脂百分比、內臟脂肪面積、上臂圍的關系，結果發現，肌少癥病情越重，肌質量、握力、步速、上臂圍越低，蛋白質流失越嚴重，體脂含量越多；相關性分析發現，血漿鳶尾素水平與全身骨骼肌質量、四肢骨骼肌質量、RASM、握力、步速、蛋白質含量、上臂圍呈正相關關系，與體脂百分比、內臟脂肪面積呈負相關關系，與郭麗君等[8]報道相似。結果表明鳶尾素缺乏可能導致了肌肉質量和肌力下降。目前，鳶尾素參與老年肌少癥的機制尚不十分清楚。有研究認為，機體運動時鳶尾素及其前體FNDC5分泌增加依賴于過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)，PGC-1α通過促使前體FNDC5表達、酶切形成鳶尾素并釋放入血。PGC-1α-FNDC5/鳶尾素途徑介導抗氧化、糖脂代謝、肌纖維類型轉化以及骨骼肌肥大等生理過程，外源性鳶尾素可防止肢體廢用導致的骨質疏松癥和肌肉萎縮[14]。肌少癥患者骨骼肌肌力下降，可導致日常活動減少，PGC-1α-FNDC5/鳶尾素軸在缺乏運動刺激下處于抑制狀態，鳶尾素生成減少，脂肪細胞能量消耗減少在肌纖維中逐漸積累[7]，同時鳶尾素缺乏可引起和加重骨質疏松癥，從而形成惡性循環，加重骨骼肌質量下降和肌力減退[15]。Iemura等[16]報道，FNDC5在雄激素缺乏相關的骨質疏松癥和骨骼肌減少癥小鼠骨骼肌肉組織中表達明顯降低，給予鳶尾素可增加其骨密度。Dozio等[17]研究發現，男性強直性肌營養不良患者血漿鳶尾素水平明顯低于健康男性，提示血漿鳶尾素水平降低與肌肉質量減少有關。鳶尾素具有刺激肌纖維細胞生長、增殖作用，鳶尾素缺乏可導致骨骼肌質量下降和肌力減退[8]。肌肉減少、脂肪含量增加是肌少癥的一種形式，體質百分比增加提示脂肪組織過度沉積，脂肪組織沉積于肌肉纖維中可引起肌肉質量下降。鳶尾素能夠促進白色脂肪組織棕色化，加快機體能量消耗。因此，鳶尾素缺乏時可出現脂肪過度堆積，進而加重肌少癥病情。

本研究結果還發現，血漿鳶尾素水平診斷老年肌少癥的曲線下面積為0.890，其最佳截斷值為222.55 μg/L，此時其診斷老年肌少癥的敏感性為90.7%、特異性為80.00%。結果表明血漿鳶尾素水平對老年肌少癥具有較高的預測價值，可作為預測肌肉功能障礙性疾病潛在的生物標志物。

綜上所述，血漿鳶尾素水平與老年肌少癥患者病情進展密切相關，可作為老年肌少癥診斷的血清生物學指標。