NLR/PA、NLR/Alb和NLR在食管鱗癌根治性放療近期療效預測中的價值

張東成,汪浩

安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥 230022

食管癌是常見的惡性腫瘤，亦是第六大癌癥相關死亡原因[1]。我國食管癌的主要病理類型是鱗狀細胞癌，一半以上的食管鱗癌(ESCC)患者確診時因分期較晚或基礎疾病失去手術機會，根治性放化療成為主要的治療方法，但根治性放化療也僅使小部分患者達到完全緩解[2，3]。且對于那些放療抵抗的食管癌患者，放療不僅無效，還會降低患者的生活質量。因此，確定預測根治性放化療患者獲益的分子標志物有重要臨床意義。目前普遍認為營養狀況和免疫炎癥反應在癌癥的進展和預后中起重要作用[4,5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)作為一種炎癥指標，已被證實與多種惡性腫瘤的預后相關。白蛋白(Alb)是血漿中最主要的蛋白質，不僅可反映機體的營養狀況，而且可作為機體炎癥狀態的指標。研究發現,NLR/Alb與食管癌患者的預后相關[6,7]。前白蛋白(PA)的半衰期短，對營養不良的判斷較白蛋白敏感[8]。有學者認為，NLR/PA作為早期ESCC患者預后指標優于NLR和NLR/Alb[9]。然而，目前尚未見NLR/PA對ESCC患者根治性放療近期療效的預測報道。因此，本研究探討了NLR/PA、NLR/Alb和NLR對ESCC患者根治性放化療近期療效的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年1月～2017年3月于安徽醫科大學第一附屬醫院接受根治性放療的ESCC患者66例，男49例(74.24%)、女17例(25.76%)，年齡(65.91±6.63)歲，其中≤60歲者12例，>60歲者54例。患者均符合以下標準：①病理診斷明確，KPS評分≥70分，臨床資料完整；②無遠處轉移(M0)，無其他惡性腫瘤病史；③無急性感染、血液病、自身免疫性疾病及其他可能引起炎癥的疾病；④無出血、穿孔或其他無法控制的醫學并發癥；⑤放療計劃完整執行。腫瘤位于頸段3例，胸上段16例，胸中段37例，胸下段10例；TNM分期為Ⅰ、Ⅱ期32例，Ⅲ、Ⅳ期34例；有吸煙史41例，有飲酒史38例;中性粒細胞(3.80±1.42)×109/L，淋巴細胞(1.62±0.77)×109/L，PA(196.02±60.65)mg/L，Alb(41.24±4.52)g/L。本研究獲醫院倫理委員會批準，患者或其家屬均知情同意。

1.2 治療方法 患者放射治療均采用調強放射治療(IMRT)。采用大孔徑螺旋CT模擬機定位，5 mm層厚，CT連續掃描，掃描范圍:上界至下頜骨水平，下界至膈肌下緣，掃描圖像經網絡輸入Topslane 治療計劃系統(TPS)。結合食管X線鋇餐造影、胃鏡檢查、PET/CT、增強CT等影像學資料綜合考慮后，在治療計劃系統中進行腫瘤靶區及鄰近正常組織器官如肺、心臟，脊髓等的勾畫。大體腫瘤靶區(GTV)包括食管原發腫瘤及轉移淋巴結，若轉移淋巴結距食管病灶較遠，則單獨勾畫為GTVnd。臨床靶區(CTV)包括GTV、GTVnd和預防照射區域(即亞臨床病灶范圍)，GTV縱向上下外擴3～5 cm、GTV軸向四周均外擴0.8～1.0 cm，GTVnd則均勻外擴0.5～1.0 cm，外放后按照解剖屏障調整形成CTV；計劃靶區(PTV)包括CTV器官運動和擺位誤差等引起的擴大照射的組織范圍，CTV均勻外擴0.5 cm而形成PTV；要求覆蓋95%PTV體積的處方劑量為56～66 Gy，1.80～2.0 Gy/次,5次/周。危及器官限量為雙肺V20≤30%，V30≤20%，V50≤60%；心臟V50≤50%，V60≤30%；脊髓最大劑量Dmax≤45 Gy。

1.3 NLR/PA、NLR/Alb、NLR預測療效價值分析 IMRT結束后4周左右，通過食管鋇餐和胸部CT評估原發病灶及轉移淋巴結近期療效。根據WHO實體腫瘤RECIST 1.1版標準，完全緩解(CR)和部分緩解(PR)定義為有效(CR+PR)，疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)定義為無效(SD+PD)。計算ESCC患者放療前NLR以及NLR/PA、NLR/Alb，比較治療有效、無效者NLR/PA、NLR/Alb、NLR差異，分析NLR/PA、NLR/Alb、NLR對ESCC患者放療療效的預測價值。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。不服從正態分布的定量資料用M(P25,P75)描述，兩組間比較用Willoxon秩合檢驗。應用受試者工作特征(ROC)曲線分析NLR/PA、NLR/Alb、NLR預測ESCC患者療效的價值，應用逐步Logistic回歸分析各指標與預后效果的關聯性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NLR/PA、NLR/Alb和NLR對患者療效評價的價值 66例ESCC患者治療有效46例(69.70%)，無效20例(30.30%)。治療有效、無效者NLR/PA分別為0.010(0.007,0.015)、0.030(0.015,0.059)，NLR/Alb分別為0.048(0.038,0.078)、0.118(0.059,0.229)，NLR分別為1.971(1.598,2.831)、4.220(1.939,7.748)，治療有效者NLR/PA、NLR/Alb和NLR水平均低于治療無效者(P均<0.05)。ROC曲線分析結果顯示，NLR/PA預測ESCC患者療效的價值最高，見表1。

表1 NLR/PA、NLR/Alb和NLR預測ESCC患者療效的價值

2.2 NLR/PA、NLR/Alb和NLR與患者療效的關系 按照ROC曲線分析的界值將NLR/PA、NLR/Alb和NLR分為低水平和高水平，將性別、年齡、NLR、NLR/PA和NLR/Alb作為自變量，近期療效(有效 vs. 無效)作為結局變量，進行逐步Logistic回歸分析。結果顯示，只有NLR/PA與預后療效存在關聯，低NLR/PA者預后更好(OR=20.00，95%CI:5.31～75.39,P<0.05)。

3 討論

越來越多的證據表明，全身炎癥反應的存在與癌癥患者的不良預后相關[10]。NLR的預后價值已在諸多實體惡性腫瘤中得到證實，但NLR升高和不良預后間的聯系機制仍不明確[11]。研究表明，出現全身性炎癥反應可能導致相對中性粒細胞增多和淋巴細胞減少[12,13]。中性粒細胞能分泌血管內皮生長因子，刺激腫瘤血管生成，并釋放IL-1、IL-6和TNF-α，導致腫瘤進展，并且通過抑制淋巴細胞和其他免疫細胞的活性來抑制免疫激活[13]。淋巴細胞構成了細胞介導腫瘤免疫反應的主要組成部分，CD4+輔助性T細胞和自然殺傷細胞通過浸潤到腫瘤組織，可以攻擊腫瘤細胞，消滅新生的癌細胞[14]。NLR是通過外周血中性粒細胞計數和淋巴細胞計數計算得來，反映了增強的中性粒細胞依賴性炎癥反應和(或)降低的淋巴細胞介導的抗腫瘤免疫反應，理論上講，高NLR應與腫瘤的預后呈負相關[6]。60%以上食管癌確診時伴有不同程度的熱量—蛋白質缺乏性營養不良[15]。營養不良會降低食管癌患者的生活質量，并且可導致患者對放化療的療效降低[16,17]。

陳昌軍等[17]研究發現，ESCC患者的NLR水平高于健康人群，接受根治性放化療ESCC患者放療前NLR為0.44～11.37，中位數2.7，以2.7為NLR界值將患者分為兩組，近期療效結果顯示，NLR<2.7組有效率75.41%，高于NLR≥2.7組的52.54%，差異有統計學意義。Zhao等[19]回顧性分析了329例可切除的ESCC患者，通過計算得出0.1為該研究中NLR/Alb的最佳界值，并發現NLR/Alb≤0.1的患者5年癌癥特異性生存情況好于NLR /Alb>0.1(39.1% vs. 11.0%,P<0.001)，因此認為NLR/Alb是一種新的、有效的ESCC預測因子。

有學者認為，PA半衰期比Alb短，作為一種靈敏的營養指標，其在急性炎癥、惡性腫瘤等疾病時能更準確反映患者機體營養和炎癥狀態[8]。Lv等[9]研究發現，在確診的ESCC患者中，PA與Alb呈正相關，而NLR與Alb呈負相關，以0.01為NLR/PA界值時，NLR/PA值作為早期(Ⅰ、Ⅱ期)ESCC患者預后指標優于NLR/Alb或NLR。

然而，目前鮮見NLR/PA與ESCC根治性放療近期療效關系的相關報道。另外，NLR/Alb和NLR作為預測ESCC放療療效指標的報道較少。本研究發現，66例ESCC患者根治性放療有效率為69.70%，治療有效者NLR/Alb和NLR水平均低于治療無效者，差異有統計學意義，與以往的報道相似[19,20]。此外，本研究還分析了NLR/PA與ESCC根治性放療療效間的關系，結果發現治療有效者NLR/PA水平均低于治療無效者，差異有統計學意義，并且發現NLR/PA預測ESCC放療療效的價值最高，NLR/Alb和NLR次之。Logistic分析結果顯示，NLR/PA預測放療療效有較高價值，低NLR/PA者預后更好。

綜上所述，NLR/PA、NLR/Alb和NLR均可作為ESCC患者根治性放療近期療效的預測指標。NLR/PA能同時反映機體的免疫炎癥狀況和營養狀況，且更加敏感，預測價值優于NLR/Alb、NLR。