骨化三醇+二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病的效果及對ADP、LP水平的影響

陳雪輝，尹清風，徐云，王迪，張清貴

新鄉醫學院第一附屬醫院內分泌科，河南 新鄉 453100

2型糖尿病是糖尿病主要類型之一，其患病率呈逐年增加、日趨年輕化趨勢，預計占全球成年人的10%[1]。糖尿病腎病是糖尿病較為嚴重的微血管并發癥，是糖尿病患者殘疾、死亡的重要原因。肥胖是2型糖尿病發生、發展的重要因素，與代謝性疾病關系密切。腹型肥胖是肥胖的主要類型，與糖尿病并發癥、透析患者病死率有密切關系[2]。因此，2型糖尿病早期腎病患者常伴有腹型肥胖，此時臨床治療時，不僅要延緩疾病進展，也要控制體重變化。二甲雙胍是治療糖尿病的首選藥物，起到血糖控制、腎功能保護等作用。骨化三醇是維生素D3代謝的主要活性產物，其作用與維生素D相似，有保護腎功能的作用。現本研究對腹型肥胖2型糖尿病早期腎病患者采用骨化三醇聯合二甲雙胍治療，旨為臨床治療提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本次研究所納入病例經我院倫理委員會批準。選取我院科室在2017年1月到2019年12月收治的150例腹型肥胖2型糖尿病早期腎病患者，按1:1分配原則分為兩組，對照組75例，男42例，女33例；年齡45～73歲，平均(56.34±6.39)歲；糖尿病病程3～16年，平均(8.61±1.64)年；體質量指數28～36kg/m2，平均(32.98±1.04)kg/m2；觀察組75例，男45例，女30例；年齡45～72歲，平均(57.01±6.42)歲；糖尿病病程3～16年，平均(8.70±1.65)年；體質量指數28～36kg/m2，平均(33.02±1.05)kg/m2；兩組患者基線資料有同質性(P＞0.05)，可進行比較。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[3]中疾病標準；②符合《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識》[4]中早期糖尿病腎病標準；③近1個月未服用其他影響血糖、體重以及腎功能的藥物；④患者對本研究知情，且簽署同意書。

1.2.2 排除標準 ①其他類型糖尿病；②近期服用影響臨床癥狀的藥物；③嚴重糖尿病腎病者；④伴高血壓、腦血管疾病以及心血管疾病者；⑤研究藥物過敏者。

1.3 方法兩組患者治療期間合理飲食、適宜運動、規律作息，對照組口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20 023371；規格：0.85g)，初始劑量每次口服0.5g，隨餐口服，每天2次；每周劑量增加0.5g，逐漸增加2g/d后，維持。觀察組口服骨化三醇聯合二甲雙胍治療，二甲雙胍同對照組，骨化三醇膠丸[R.P.Scherer GmbH &Co.KG(德國)；注冊證號：國藥準字J20 150011；規格：0.25μg/粒]，口服，每次1粒，每天1次。兩組患者連續服用6個月。

1.4 觀察指標①對比患者脂聯素(adiponectin,ADP)、血清瘦素(leptin,LP)水平，即患者于治療前、治療6個月后采集空腹靜脈血5mL，放射免疫比濁法測定ADP、LP水平；②對比患者腎功能指標，即測定患者尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)、尿白蛋白/尿肌酐(albumin/creatinine rate,ACR)、血β2微球蛋白(β2microglobulin,β2-MG)；③觀察患者用藥不良反應。

1.5 統計學方法采用SPSS23.0統計學軟件進行數據處理。計量數據以()表示，采取t檢驗；計數數據以率(%)表示，采取χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對比兩組患者ADP、LP水平治療前兩組ADP、LP水平比較(P＞0.05)，觀察組治療后ADP水平較治療前增加，LP水平較治療前降低，且較對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 對比兩組患者腎功能指標治療前兩組患者UAER、ACR、β2-MG比較(P＞0.05)，兩組治療后UAER、ACR、β2-MG較治療前降低，且觀察組降低顯著(P＜0.05)，見表2。

2.3 藥物安全性評價觀察組有1例頭暈，1例食欲降低，發生率2.67%；對照組1例頭暈，1例食欲降低，2例惡心嘔吐，1例乏力，發生率6.67%；差異無統計學意義(χ2=0.599，P=0.439)。

3 討論

近年來，我國的肥胖人數大幅度提升，其中以腹型肥胖為典型特征。腹型肥胖患者常伴有多種代謝異常，是糖尿病腎臟的發生、發展的獨立危險因素。其作用途徑可能是脂肪組織產生大量的游離脂肪酸，或釋放各種細胞因子，不斷釋放各種炎性因子，進而導致胰島素抵抗，損害腎臟功能[5]；或脂肪組織不斷分泌瘦素，促進尿鈉排泄，或促進交感神經活性，導致腎臟功能紊亂；此外肥胖會促進機體氧化應激反應，合并多種代謝異常，進而參與了糖尿病腎病的發生、發展過程[6]。臨床治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病時，在延緩病情進展和改善患者腎功能的同時，也要控制體重變化。

二甲雙胍是治療2型糖尿病早期腎病的常用藥物，對單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的2型糖尿病，尤其是肥胖型2型糖尿病患者有顯著作用。該藥物通過作用于肝細胞膜上的G蛋白，抑制胰島素內活性酶腺苷酸化酶，阻斷肝糖原異生，減少肝糖原的轉化，以此控制血糖，降低血糖水平，延緩腎臟功能損害。可單純二甲雙胍的應用，對患者腎功能缺乏明顯作用，且對于肥胖作用較差。維生素D代謝與腎臟損害有一定相關性，骨化三醇是維生素D的代謝活性物質，通過調節腎臟鈣離子的代謝途徑，緩解腎臟組織的炎癥反應，進而能緩解腎臟功能損害；同時骨化三醇可抑制腎細胞外基質沉淀途徑，降低免疫細胞的增殖活性，進而能保護患者腎臟功能[7]。本組研究中，觀察組治療后UAER、ACR、β2-MG表達低于對照組(P＜0.05)。觀察組不良反應發生率2.67%，對照組發生率6.67%，差異無統計學意義(P＞0.05)。研究指出骨化三醇聯合二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病，能夠延緩腎臟功能損害，改善患者腎功能指標，且具有一定的藥物安全性，并未增加不良反應。

表1 對比兩組患者ADP、LP水平(,μg/mL)Tab 1 Comparison of ADP and LP levels between two groups(μg/mL)

表1 對比兩組患者ADP、LP水平(,μg/mL)Tab 1 Comparison of ADP and LP levels between two groups(μg/mL)

表2 對比兩組患者腎功能指標()Tab 2 Comparison of renal function between the two groups()

表2 對比兩組患者腎功能指標()Tab 2 Comparison of renal function between the two groups()

ADP、LP是預測胰島素敏感性變化的主要預測因子，LP水平降低、ADP水平升高，與空腹血糖降低密切相關。LP水平處于正常值時，可通過下丘腦控制食欲，增加能量消耗，提高胰島素的敏感性。ADP水平降低，多表示患者極有可能出現代謝綜合征，如何提高ADP水平，被認為是藥物治療2型糖尿病的標靶。本組研究中，觀察組治療后ADP水平高于對照組，LP水平低于對照組(P＜0.05)。研究表明，骨化三醇聯合二甲雙胍可下調LP水平、上調ADP水平，以此控制食欲，增加能量消耗，對控制體重起到積極促進意義。可能是骨化三醇有提高胰島素敏感性，促進胰島素分泌的作用，以此提高ADP水平，降低LP水平。

綜上所述，骨化三醇聯合二甲雙胍治療腹型肥胖2型糖尿病早期腎病有顯著效果，腎功能改善明顯，瘦素水平降低，脂聯素升高，無明顯不良反應。