風濕性疾病合并肺孢子菌肺炎9例臨床特征分析

唐 超 施譽君 謝翠英

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia, PCP)是一種發生于免疫功能低下患者的肺孢子菌(pneumocystis jiroveci)嚴重肺部機會性感染。自1989年獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immuno deficiency syndrome, AIDS)出現后，PCP受到廣泛關注。近年來，隨著各類免疫缺陷人群的增加，特別是非艾滋病(human immunodeficiency virus, HIV)相關免疫缺陷患者的增多，PCP發病率呈增高趨勢[1-2]。而且發現非艾滋病免疫缺陷宿主的感染相對于HIV感染者更容易惡化，搶救不及時預后差[3]，其病死率可以達到30%～60%，明顯高于HIV型肺孢子菌肺炎的病死率10%～20%[4-6]。本文收集2018年10月至2020年2月我科收治的風濕性疾病合并肺孢子菌肺炎患者的臨床資料，總結其特點，以提高臨床醫師對非HIV感染患者引起的肺孢子菌肺炎的早期識別及早期診斷，減少誤診率及病死率。

資料與方法

一、臨床資料

選擇2018年10月至2020年1月我院收住的9例風濕性疾病合并PCP患者，其中女性6例，男性3例；年齡28歲～59歲，平均(44.6±10.7)歲；系統性紅斑狼瘡4例，干燥綜合征2例，皮肌炎2例，成人斯蒂爾病1例，均為免疫抑制治療過程中，平均病程(21.6±3.8)d。診斷標準符合結締組織病且肺孢子蟲病原體陽性。系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)診斷采用美國風濕病學會ACR1997年推薦的標準；皮肌炎采用的是日本厚生省1976年的診斷標準；干燥綜合征采用2002年修訂的pSS國際分類標準；成人斯蒂爾病(Still)的診斷標準是1992年的日本標準即Yamaguci標準。

9例患者均通過肺泡灌洗液送深圳華大因源醫藥科技有限公司進行二代測序檢出耶氏肺孢子菌確診。

二、臨床治療

在病原學治療方面9例患者進行胸部CT后均高度懷疑PCP，立即口服TMP-SMZ3粒TID及靜滴卡泊芬凈(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)。1例因為磺胺過敏(皮疹)改為卡泊芬凈(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)及克林霉素(0.6 mg BID)靜滴。基礎病治療包括甲強龍40 mg～80 mg QD 等，及治療其他機會性感染。

對癥支持治療方面4例患者經鼻導管吸氧最高氧濃度40%時病情開始好轉，5例起病均使用高流量吸氧，3例在氧濃度最高達到60%時病情得到控制，另外2例均在2 d后行氣管插管，其中1例并發導管相關血流感染死亡；1例行靜脈-靜脈ECMO并成功脫機轉出監護室。

9例患者中8例(88.8%)患者病情好轉后出院，門診隨訪。1例患者死亡。

結 果

一、患者的臨床癥狀與體征

臨床癥狀出現發熱8例(88.8%)，呼吸困難5例(55.5%)，咳嗽3例(33.3%)，乏力2例(22.2%)，咳痰1例(11.1%)，皮疹1例(11.1%)，濕啰音2例(22.2%)。

二、患者胸部影像學表現

胸部影像學主要表現為，斑點、斑片、條索狀模糊致密影8例(88.8%)，片狀實變4例(44.4%)，小結節及斑片灶3例(33.3%)，小葉間隔增厚3例(33.3%)，胸腔積液2例(22.2%)，肺氣囊1例(11.1%)，彌漫磨玻璃影1例(11.1%)，氣胸及縱膈氣腫1例(11.1%)。典型的影像學表現，見圖1。

圖1 典型影像學表現；注：A：兩肺彌漫滲出并散在斑點、條索影；B：兩肺彌漫斑片模糊增密影，縱隔及胸壁皮下可見積氣；C：兩肺散在分布斑片狀模糊致密影及肺氣囊；D：兩肺胸膜下小葉間隔增厚，兩肺彌漫片狀磨玻璃影

三、實驗室檢查結果

9例患者G試驗均為陽性。9例患者均有CD4+T淋巴細胞計數下降，4例患者<100個/μl，3例患者<200個/μl， 2例患者>200個/μl ，8例患者的CD4+/CD8+降低。血氣分析提示低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭，氧合指數150～200 mmHg的患者4例，100～150 mmHg 3例，<100 mmHg 2例。

四、病原學檢查

肺泡灌洗液送深圳華大因源醫藥科技有限公司，通過病原宏基因組高通量測序技術(PMseq-DNA)，檢出耶氏肺孢子菌及相應序列數。其中有6例患者同時檢出人類皰疹病毒5型(CMV)，3例同時檢出鏈球菌屬。

討 論

1988年Edman等[7]對肺孢子蟲超微結構和核糖體RNA種系發育分析認為肺孢子蟲屬于真菌類。肺孢子蟲有耶氏肺孢子蟲(pneumocystis yeii, PJ)、卡氏肺孢子蟲(pneumocystis carinii, PC)、衛氏肺孢子蟲(pneumocystis davidii, PD)等不同種類。PJ主要寄生在人體內，故現在稱為耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis jirovecii pneumonia, PJP)。風濕性疾病臨床常見有類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、系統性硬皮病、多肌炎/皮肌炎、抗磷脂綜合征及系統性血管炎綜合征等。治療藥物主要包括非甾體抗炎藥、糖皮質激素及生物制劑等。這些藥物的使用一方面起到了治療作用，一方面也導致了患者的免疫功能低下，極易發生PJP。

相對于HIV感染所致的PJP，這類患者多為急性發病(5～6 d)，20%的患者少于3 d[8]。本文中9例患者平均發病時間為6 d。有文獻報道此類患者比較典型的臨床表現是發熱、干咳及呼吸困難。癥狀和體征的嚴重程度不成比例成為該病的典型臨床特點[9]。本文9例患者中88%的患者以發熱為主要癥狀，55%的患者有不同程度的呼吸困難，33%的患者有咳嗽，1例出現咳痰，1例有皮疹。僅有2例患者肺部聞及濕性啰音，占22%。

HIV相關性PJP的CT表現為以肺門為中心對稱或非對稱分布，逐漸向周圍發展的磨玻璃樣或地圖樣改變、斑片影及網狀結節。本研究中的風濕結締組織病相關PJP感染的CT表現以為雙肺多發斑點、斑片及條索狀致密影，占88.8%，片狀實變占44.4%，33.3%為多發結節及斑片灶。相對于HIV相關性PJP，后者的肺部滲出影更加致密，很少有網格狀改變。兩種肺炎均可有小葉間隔增厚及肺氣囊，胸腔積液及氣胸均少見。

PCP診斷的金標準是呼吸道標本檢出PJ。誘導排痰、鼻咽抽出物、支氣管肺泡灌洗液以及活檢肺組織鏡檢標本發現特征性的PJ滋養體或包囊為診斷依據，其中以支氣管肺泡灌洗液鏡檢陽性率最高[10]。但因患者存在不同程度的呼吸困難使臨床操作有一定難度，操作者要做好充分應急準備。目前用BALF做基因二代測序可以快速明確病原菌，且可同時檢測出其他病原微生物。本組中9例患者均由BALF診斷，但病原菌的序列數與疾病的嚴重程度沒有相關性。6例患者同時檢測出巨細胞病毒，與文獻報道一致，提示在風濕性疾病中卡氏肺孢子蟲與巨細胞病毒共感染[11]。

有報道外周血中CD4+T淋巴細胞計數是HIV感染者合并PCP最好的預測指標，CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl時PJP感染的危險性明顯增加[12]， 所有患者CD4+/CD8+均降低。本組9例患者CD4+T淋巴細胞計數均<400個/μl，44%患者<100個/μl，33%患者<200個/μl， 22%患者>200個/μl ；88%患者CD4+/CD8+降低。相對于HIV合并卡氏肺孢子菌感染，非HIV感染的患者CD4+T淋巴細胞計數及CD4+/CD8+降低不顯著。此組患者中9例G試驗均陽性，這與肺孢子菌屬于真菌類結果相一致。

PCP治療一線藥物為甲氧嘧啶(trimethoprim, TMP)與磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole, SMZ)的復方制劑。對于非HIV型肺孢子菌肺炎TMP-SMZ的治療時間推薦為14 d[13]。但對于嚴重免疫抑制、高肺孢子菌負荷量、臨床改善緩慢的患者應適當延長藥物使用時間。當患者無法耐受一線藥物或者二氫葉酸合成酶(dyhidropt eroic synthase, DHPS)基因突變耐藥時建議使用二線藥物；包括噴他瞇、氨苯砜、阿托伐醌、克林霉素+柏安奎、棘白菌素類藥物等。本組8例患者均采用TMP-SMZ口服3粒 TID 口服+卡泊芬凈靜脈滴注(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)，1例患者因為磺胺類過敏(表現為皮疹)而停用，改為克林霉素0.6 BID 靜滴+卡泊芬凈靜脈滴注(首劑75 mg QD，維持50 mg QD)，均收到滿意療效。

對于HIV型肺孢子菌肺炎，早期使用糖皮質激素可改善患者低氧血癥、降低病死率。非HIV型肺孢子菌肺炎是一組異質性免疫力低下的人群，當發展到PJP的時候，大部分患者都曾經使用過糖皮質激素。在非HIV型肺孢子菌肺炎是否輔助使用糖皮質激素，目前沒有隨機對照研究，同時幾項回顧性研究結果是矛盾的，所以現在糖皮質激素沒有足夠的證據推薦使用。本組患者因控制原發病使用甲強龍40 mg/d或80 mg/d靜脈滴注，對改善患者的病情是否有幫助尚待證明。

在PJP患者的救治過程中雖然已經進行了積極的藥物治療，但是病死率還是比較高。預防使用藥物可使91%的患者避免發展為PJP[14]。所以應該對高危患者采取一定的預防措施。但是對于非HIV型PJP預防沒有達成共識。TMP-SMZ可以作為非HIV型肺孢子菌感染的預防用藥，同時對另外一些感染并發癥也有作用(例如李斯特菌、努卡氏菌，弓形體病)等。首選藥物治療方案為每日2片，另一種替代方案為每日1片或每周3次，一次2片[15]。根據Meta分析替代方案中的兩種服用方法對疾病的預防差異無統計學意義[15]。近年來，我院風濕科對于長期口服潑尼松在30 mg/d及以上的患者，每日口服TMP-SMZ 1粒，明顯減少了PJP的發病率。

本文所列9例患者以發熱、咳嗽及不同程度的氣促起病，胸部CT結果高度懷疑PJP，立即給與足量的藥物治療，同時經BALF明確為耶氏肺孢子菌感染。有8例患者存活。對于免疫功能低下的患者出現發熱、呼吸困難，肺部影像出現斑片狀致密陰影，應高度懷疑PJP，一方面口服TMP-SMZ+靜滴卡泊芬凈，一方面經肺泡灌洗液明確病原菌。大多治療效果較好。而對于危重癥病例，我們認為在條件允許的情況下推進體外膜肺氧合臨時代替肺臟進行治療不失為一種可行的手段。