糖皮質激素在普通型新冠肺炎治療中的探索

張玉坤 江 兵 楊時光 王秋瓊 曾 鳴 楊和平 秦光梅

2019年12月以來，突如其來的冠狀病毒病(COVID-19)患者，隨著疫情的蔓延，國家疾病預防控制中心已宣布將該病納入國家“乙類”傳染病，采取“甲類”傳染病防控措施[1-4]。目前關于COVID-19，通過采取一系列嚴防嚴控和醫療救治措施，我國境內疫情得到很大程度的遏制，全國形勢普遍向好，但境外的發患者數呈明顯上升態勢，隨著對疾病臨床表現、病理認識的深入和診療經驗的積累，通過對疾病的早診早治，可提高治愈率，降低病死率[3]。截止2020年3月5日收治的90例患者，普通型68例，已出院51例，本文就糖皮質激素在普通型患者中的應用進行回顧性分析。

資料與方法

一、臨床資料

對我院2020年1月24日至3月5日出院的51例普通型患者進行臨床分析，全部患者符合國家衛生健康委員會辦公廳頒布的COVID-19的診斷標準，其中男性32例，女性19例；年齡3～89歲，中位年齡為46.7歲，患者均有武漢工作生活或與武漢歸來的發患者員密切接觸的流行病學史。

二、檢測方法

入組患者均全部經鼻咽拭子行實時熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸為陽性，具有發熱及呼吸道等癥狀，行胸部低劑量薄層CT檢查有病毒性肺炎影像學表現，符合COVID-19普通型(試行七版)診斷標準。普通型COVID-19患者入院時充分評估可能出現全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的風險，在普通型COVID-19的診療中發現，提前發現預警信號及時予以干預措施，可避免向重癥轉化的趨勢，于2020年1月31日首先提出了普通型患者進行危險分層，并指出高危患者有糖皮質激素治療的指征。將患者風險分層如下：①胸部CT表現雙肺滲出性炎癥病灶，且大于3個肺葉段或肺部炎癥指數(pulmonary inflammation index, PII)，根據病變分布與病變大小，將CT表現進行粗略評分，在0.0%～100.0%間分布，值越大，炎癥病變負荷越嚴重)大于50.0%或進展迅速；②病程中有高熱或發熱持續3 d以上；③呼吸次數增加大于25次/min，氧合指數小于患者正常預計值(不必小于300 mmHg)；④WBC、淋巴細胞降低，CRP或IL-6或降鈣素原或D-二聚體升高大于正常值2倍以上；⑤年齡>60歲，合并糖尿病、高血壓、冠心病或COPD等慢性疾病。其中符合①+②③④⑤任何2項，臨床上有發展為重型、危重型的高風險，分為高危組，早期、短療程，小劑量使用糖皮質激素甲強龍治療；病程中胸部CT檢查病灶少于3個肺段且病變均小于50.0%肺段，無發熱及基礎疾病的患者分為低危組；其余則為中危組。

三、治療方法

各組患者入院后常規給予一般治療，包括吸氧及抗病毒治療等，出院時臨床癥狀緩解、體溫正常3 d以上，炎癥指標均正常，CT病灶明顯吸收，連續2次呼吸道標本核酸檢測陰性，采樣時間至少間隔24 h。比較三組患者的平均住院時間有無統計學差異，高危組及中危組病變肺段數有無統計學差異，比較各組患者入院時CRP、IL-6及外周血淋巴細胞計數LYM有無統計學差異。

四、統計學方法

結 果

一、患者臨床資料比較

高危組11例，其中男性7例，女性4例；中位年齡47.8歲。經治療后全部痊愈出院，無1例轉為重型、危重型。高危組皆給予甲潑尼龍琥珀酸鈉治療，于病程3～7 d使用，激素使用1～7 d，使用1 d者1例，使用2 d者3例，使用3 d者4例，使用4 d者1例，使用7 d者2例，平均激素使用天數(3.30±1.79)d。患者皆給予甲潑尼龍治療，常規給予40 mg/d，平均激素使用總量(135.38±86.85)mg。中危組21例，其中男性13例，女性8例，平均年齡46.2歲，無1例轉為高危組，經治療后全部痊愈出院，低危組19例，其中男性12例，女性7例，平均年齡44.8歲，無1例轉為中危或高危組，經治療后全部痊愈出院。三組患者年齡及性別構成比差異均無統計學意義，P>0.05。

二、三組患者平均住院天數及核酸平均轉陰時間的比較

高危組患者平均住院天數(17.25±6.70)d較中危組(18.54±5.59)d及低危組(16.36±8.68)d比較差異無統計學意義(P>0.05)。高危組患者核酸平均轉陰天數(13.18±4.96)d較中危組(14.23±4.36)d及低危組(12.16±3.47)d比較差異無統計學意義(P>0.05)。

三、入院時高危組、中危組患者病變肺段數比較

高危組患者入院時病變肺段數(11.00±3.16個)較中危組(8.58±3.80個)差異無統計學意義(P=0.442)，因低危組入組時肺段皆小于3個，故在此不比較。

四、入院時三組患者CRP(mg/L)、IL-6(pg/ml)及外周血淋巴細胞絕對值(LYM×109/L)比較

高危組患者入院時CRP較中危組及低危組比較差異皆具有統計學意義(P<0.05)，中危組及低危組CRP比較差異無統計學意義(P=0.093)，但從組間數據可看出CRP值與分層呈正相關；高危組較中危組IL-6差異無統計學意義(P=0.552)，但兩組較低危組比較差異均具有統計學意義(P<0.05)；入院時低危組LYM較中危組及高危組差異有統計學意義(P<0.05)，但高危組及中危組比較差異無統計學意義(P=0.405)，同樣從組間數據可看出LYM值與分層越高LYM越低；高危組出院時LYM較入院時差異無統計學意義(P=0.307)，但三組均較入院時有所回升，見表1。

表1 各組患者入院時CRP、IL-6及外周血L淋巴細胞計數的比較

討 論

目前新冠病毒肺炎診療方案(試行第七版)，對重型、危重型病例的治療中提到，若患者氧合指數進行性惡化、影像學進展迅速、機體炎癥反應過度激活狀態的患者，可酌情給予小劑量糖皮質激素治療，而大劑量糖皮質激素因為免疫抑制作用，會延緩對冠狀病毒的清除。臨床上對糖皮質激素的使用仍有不小的爭議：Russell等[5]最近發表于Lancet 一篇述評文章指出：不建議在新冠肺炎患者的治療中使用糖皮質激素；趙建平等[6]編寫的診療方案《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》中提出慎用糖皮質激素；最近施毅教授認為，激素最好是應用于病毒復制得到抑制(無論是抗病毒藥物還是自身免疫反應攻擊所致)而機體炎癥反應又很劇烈的“炎癥風暴”時期(很難把握)。曹彬等[7]總結國內臨床診治情況，于Lancet發文稱不排除糖皮質激素的使用，國內很多專家也認為應在病情危重的早期應用;重型與危重型或普通型患者出現病情急性加重(高熱、呼吸困難等)也可考慮使用糖皮質激素[8-10]。周偉等[11]在STTT雜志上發文稱對嚴重COVID-19的治療，糖皮質激素有潛在的益處。

我院作為重慶市COVID-19四家集中定點救治中心之一，負責渝西地區COVID-19患者的收治工作，在眾多COVID-19的臨床診療中，市-院兩級專家組獲取到本區域外普通型患者病情迅速進展為重型，甚至危重型的信息，隨著國內外對COVID-19認識的不斷深入，文獻報道胸部CT影像學的變化[12-13]、CD4+T淋巴細胞[14]、炎癥指標如CRP和IL-6等[15-16]，以及年齡、有無基礎疾病等[17]，對重型、危重型患者有預警作用，參照上述指標結合我院患者特點立即制定本區域普通型向重型轉化的預警指標，將患者可能發展為重型、危重型的風險分為高、中及低風險進行綜合判斷分層管理，及時進行干預，從而阻斷向重型甚至危重型發展，取得了很好的效果。本文對出院的普通型COVID-19患者進行回顧性分析。本文結果發現，普通型COVID-19高危組患者入院時CRP較中危組及低危組差異明顯有統計學意義，且IL-6較低危組差異明顯有統計學意義。此外，高危組患者給予糖皮質激素治療后，平均核酸轉陰天數及平均住院天數較其它兩組差異無統計學意義，且高危組出院時外周血淋巴細胞總數LYM較高危組入院時及中危組出院時比較差異均無統計學意義，這證明低劑量、短療程的使用糖皮質激素可能并未延緩此類患者淋巴細胞的回升，患者免疫系統可能并未受糖皮質激素影響而導致機體對冠狀病毒的清除延遲。這也解釋了普通型COVID-19高危組患者，其平均核酸轉陰時間及平均住院天數較中危組無統計學差異。

對部分入院時可能新冠病毒毒株滴度高(渝西地區尚無法檢測)，病變肺段多且進展快，炎癥指標明顯升高，合并有基礎疾病的普通型患者有發展為SIRS、ARDS的高風險，進展為重型、危重型可能大，若不早期使用激素干預，極易發展為重癥、甚至危重型，有可能導致整個治療失敗。需特別提出的是我院1例普通型COVID-19的患者，隨著病情發展轉為重型，總結經驗發現該患者危險分層為高危，若早期給予糖皮質激素治療，可能會阻斷其轉為重型[18-20]。我們的結果表明，針對這部分普通型患者早期、低劑量、短療程的應用糖皮質激素，并未延長病毒核酸轉陰時間及患者平均住院天數，對機體免疫系統影響小，且可能通過減輕炎癥因子的表達，抑制炎癥反應，避免普通型進展為重型及危重型，從而減輕疾病痛苦，節約醫療及經濟資源，這說明糖皮質激素有一定的積極的臨床使用價值。此外，我們根據臨床經驗擬出了預警指標將普通型患者轉為重癥及危重型的風險進行了系統分層，進而指導臨床采用了不同的管理和治療策略，達到了個體化、具體化治療的目的，同時我們高度關注普通型患者的預警指標，若指標迅速惡化，則需要及時盡早的積極干預治療。

本文注意在臨床工作中需密切觀察每位患者的病情特征，把握時機因勢利導，及時采用恰當的治療手段，以最大程度的減輕炎癥反應對機體的傷害，減少并發癥的發生，積極促進患者免疫系統平衡恢復，以達到治愈為目的。這些預警指標對普通型發展為重型及危重型有非常重要的臨床價值，但本文也有一定的局限性，指標仍需進一步深入研究，且樣本量不大，僅分析了COVID-19 普通型患者 51例，其結論供臨床參考。