阿法替尼和順鉑分別聯合培美曲塞治療晚期非小細胞肺癌的療效分析

鄭云威 黃國定 盧宏全

原發性肺癌是全球癌癥相關死亡最常見的原因，在每年，有180萬人被診斷為肺癌，有160萬人死于肺癌，半數以上的肺癌患者在確診后一年內死亡，5年生存率低于18%，肺癌主要有兩種亞型，小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small-cell carcinoma, NSCLC)，NSCLC占肺癌的85%[1-2]。大部分NSCLC患者確診均為晚期，許多確診后因手術禁忌癥等原因無法進行手術，只能進行化療，但NSCLC的整體治愈率和存活率仍然很低，尤其是在轉移性疾病中，因此，繼續研究新的藥物和聯合療法，以擴大更廣泛的患者群體的臨床利益，并改善NSCLC的預后，迫在眉睫[3-4]。順鉑是NSCLC一線化療的重要藥物，臨床常聯合近年來新型藥物培美曲塞治療NSCLC，以提高化療中患者的免疫功能及降低不良反應，同時克服肺癌細胞對順鉑的耐藥性，但整體療效依舊不讓人滿意[5-7]。NSCLC表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因是NSCLC中最重要的致癌基因之一，多達47.9%的亞洲NSCLC患者存在EGFR突變，順鉑治療EGFR突變陽性的患者，作用似乎并不太明顯，這或許是其整體療效較差的主要原因[8-9]。研究指出阿法替尼是第二代NSCLC化療藥物，對EGFR突變陽性患者具有廣泛靶向作用，然而臨床對于阿法替尼治療NSCLC的研究并不多見[10]。本文通過比較阿法替尼和順鉑分別聯合培美曲塞治療晚期EFGR突變型NSCLC的臨床療效，以期為臨床提供參考。

資料與方法

一、一般資料

選取我院2016年3月至2017年9月收治的107例EFGR突變陽性晚期NSCLC患者的病例資料，年齡45～75歲，所有患者中，接受順鉑+培美曲治療的NSCLC患者51例，為對照組，接受塞阿法替尼+培美曲塞治療的NSCLC患者56例，為研究組。納入標準：所有患者均病理學確診，且TNM分期為ⅢB/Ⅳ期EFGR突變陽性患者；所有患者均對本研究化療耐受，預計生存時間超過4個月；既往無化療或胸部放療史；功能狀態評分(functional status score, PS)為0～2分；血常規、心電圖常規等指標顯示可接受化療；臨床及隨訪資料完整。排除標準：嚴重肝、心、腎功能存在嚴重異常者；有精神類疾病或大腦判斷異常情況的患者；既往有化療或胸部放療史；同時接受其他抗腫瘤方案；PS評分大于2分。本項目通過我院醫學倫理委員會的同意，書信或電話告知所有患者及其家屬，并簽署知情同意書。研究組中男38例，女18例；年齡48～73歲，平均(65.2±11.8)歲；吸煙史34例；組織學分型：腺癌43例，鱗癌13例；TNM分期：ⅢB期21例，Ⅳ期35例；轉移部位：肺內及胸腺13例，淋巴結8例，骨13例，腦15例，肝臟7例；EGFR突變外顯子19缺失34例；L858R突變22例。對照組中男34例，女17例；年齡48～73歲，平均(63.5±10.9)歲；吸煙史32例；組織學分型：腺癌40例，鱗癌11例；TNM分期：ⅢB期20例，Ⅳ期31例；轉移部位：肺內及胸腺12例，淋巴結8例，骨12例，腦13例，肝臟6例；EGFR突變外顯子19缺失30例；L858R突變21例。比較兩組患者的性別、年齡、吸煙史、組織學分型TNM分期、轉移部位、PS評分及EGFR突變情況，結果顯示各項數據比較均無明顯差異(P>0.05)。

二、研究方法

兩組用藥前均予以常規查血常規、肝腎功、電解質及心電圖檢查，予以常規的預防性保肝、保護胃黏膜、止吐等治療，用藥后每周復查血常規、肝腎功及電解質等檢查以此觀察藥物的不良反應，若出現≥Ⅲ度以上骨髓抑制則予以重組人粒細胞刺激因子(recombinant human granulocyte stimulating factor, G-CSF)皮下注射。所有患者首次化療前1～2周口服葉酸，直至化療結束后3周。對照組：患者接受培美曲塞聯合順鉑方案化療，靜脈滴注培美曲塞(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20060672)500 mg/m2及順鉑(南京制藥廠有限公司，國藥準字H20030675)75 mg/m2，第1天開始治療，21 d為1個周期。研究組接受阿法替尼聯合培美曲塞治療，阿法替尼(Boehringer Ingelheim PHar man GmbH&Co.KG，德國)40 mg，口服，1次/d，靜脈滴注培美曲塞500 mg/m2，第1天開始治療，21 d為1個周期。所有患者均接受4～6個周期的化療每個化療周期進行一次療效評價。

三、觀察指標

收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、PS評分等。觀察兩組患者療效情況，完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、穩定(stable, SD)、進展(progress, PD)，總有效(total effective, ORR)=CR+PR、總控制(total control, DCR)=CR+PR+SD[11]。統計兩組患者無進展生存時間(progression free survival, PFS)以及生存時間(overall survival, OS)并進行比較。觀察兩組患者治療前及治療4月后神經元特異性烯醇化酶(neuron specific endase, NSE)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen, CEA)、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1)的水平變化。記錄兩組患者治療過程中出現不良反應情況，包括血液學、肝腎功能、脫發、過敏反應等患者；不良反應:按照WHO化療藥物毒性反應的分級標準，分為Ⅰ～Ⅳ級，Ⅰ級是指輕微的毒副作用，患者可以正常工作；Ⅱ級是指中度的毒副作用，對患者的工作有影響，患者尚且可以忍受；Ⅲ級是指重度的毒副作用，患者無法正常工作，反應比較劇烈;Ⅳ級是指毒副作用危及患者的生命。根據中國癌癥患者生存質量量表(Chinese cancer patients quality of life scale, QLQ-CCC)對兩組患者治療4月后生存質量及功能狀態進行評價，患者生存質量越好, 得分越高[12]。

四、統計學方法

運用SPSS19.0(Asia Analytics Formerly SPSS China)。計量資料以[n(%)]表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗。計數資料以均數±標準差(mean±sd)表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗，多組間的比較采用方差分析，事后檢驗采用LSD檢驗，組內不同時間點的比較采用重復測量方差分析，事后檢驗采用LSD檢驗。對兩組患者PFS及OS進行Kaplan-Meier生存曲線分析。本實驗使用Graphpad Prism 8進行圖片繪制，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、療效比較

研究組患者ORR及DCR比例均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

二、無進展生存時間和生存時間

研究組的中位PFS為7.2月，對照組的中位PFS為6.0月，兩者比較顯示差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖1。研究組的中位OS為11.75月，對照組的中位PFS為9.5月，兩者比較顯示差異具有統計學意義(P<0.05)，見圖2。

圖1 無進展生存時間分析。隨著時間增長，研究組患者無進展生存時間會明顯長于對照組

圖2 生存時間分析。隨著時間增長，研究組患者生存時間會明顯長于對照組

三、腫瘤標志物變化

治療前兩組患者的各標志物水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組患者各標志物水平均明顯低于治療前(P<0.05)，治療后研究組患者的各標志物水平明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 NSCLC患者腫瘤標志物變化(ng/ml)

四、不良反應情況比較

Ⅰ～Ⅱ級不良反應中，研究組惡心嘔吐、腎功能損害及脫發人數比例均明顯低于對照組(P<0.05)，研究組皮疹/痤瘡人數比例明顯高于對照組(P<0.05)；Ⅲ～Ⅳ級不良反應中，兩組各項數據比較均無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 NSCLC患者不良反應情況比較[n(%)]

五、生活質量評分

治療前兩組患者各項質量評分比較無明顯差異(P>0.05)，治療后兩組患者各項質量評分明顯高于治療前(P<0.05)，治療后研究組各項質量評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 NSCLC患者生活質量評分

討 論

研究指出，相較于培美曲塞聯合鉑類、吉他西濱聯合鉑類及患者自愿選擇的鉑類化療方案中， 阿法替尼可顯著延長EGFR突變型晚期NSCLC的PFS，但對OS并無太大影響，同時阿法替尼盡管會增加腹瀉、皮疹及便秘發生率，但嚴重不良反應發生率低，具有更高的安全性，其研究推薦阿法替尼作為EGFR突變型晚期NSCLC一線用藥[13-14]。本文研究組能明顯延長患者PFS，同時顯著提高患者生存質量，皮疹與痤瘡發生率顯著高于對照組，總體安全性更高，類似研究也有相同研究結果[15-16]，結果不同之處在于，研究組OS明顯高于對照組，這與龔磊[17]研究結果一致同時兩組患者腹瀉發生率比較無明顯差異，其原因可能在于，本文研究組采用阿帕替尼與培美曲塞聯合用藥，能夠有效降低不良反應，并且提高療效，從而延長OS值，此外也可能與研究的樣本較小也有關。

作為第二代EGFR-TKI藥物，阿法替尼能夠不可逆地與相應受體結合，提供安全、持久、選擇性的酪氨酸激酶受體(ErbB)家族的阻斷，不易產生耐藥性，并且T790M有較強的抑制作用，具有第3代未能涵蓋的治療肺鱗癌的應用優勢[18-20]， 此外， 阿法替尼治療EGFR G719X、L861Q和S768I等罕見突變，療效以及PFS接近于常見突變[21-24]，是針對治療EGFR突變型NSCLC的新選擇，具有較大的潛在價值，其為數不多的缺點可能就在于，相較于第一代EGFR-TK藥物，需要更高的成本[25-28]。阿法替尼在EGFR突變型晚期NSCLC患者中治療，相對常規化療，能顯著提高患者療效，改善患者預后。其與奧西替尼的療效比較，也需要在未來的研究去報道。

此外，本項目還存在著一些不足，樣本只有107例，并沒有較大的數據樣本，因此不可避免的會產生一些誤差，并且，由于其他EFGR突變陽性的樣本較少，并沒有納入，希望在未來的大樣本實驗中去改進不足。

綜上所述，阿法替尼聯合培美曲塞一線治療EGFR突變型晚期NSCLC患者的療效更為顯著，明顯提高無進展生存時間及生存時間，明顯提高生活質量，同時具有較高安全性，值得臨床推廣應用。