降鈣素原監(jiān)測在心臟圍手術(shù)期抗感染中的臨床應(yīng)用

顧 鵬 葉 飛 陳勁進(jìn) 彭曉波 胡雪蓮 張 蓉

抗菌藥物的出現(xiàn)使人類獲得了戰(zhàn)勝感染性疾病的有效武器，挽救了無數(shù)人的生命。但隨著抗菌藥物的大量使用，細(xì)菌耐藥性也迅速增加。我國是世界上面臨細(xì)菌耐藥性威脅最為嚴(yán)重的國家之一， 如何合理使用抗菌藥物顯得格外重要。因此迫切需要一個(gè)指標(biāo)能夠早期預(yù)測感染從而指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用。降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種糖蛋白，在正常人群中水平很低。但如果機(jī)體受到細(xì)菌感染，降鈣素原水平將會顯著升高，因此可以將其作為細(xì)菌感染性疾病的診斷指標(biāo)之一[1-3]。持續(xù)監(jiān)測降鈣素原水平指導(dǎo)醫(yī)生制定抗感染方案或許是一個(gè)安全、可靠的方法[4-6]。本文采用隨機(jī)對照方法探討了降鈣素原指導(dǎo)下縮短心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗菌藥物療程的有效性及安全性，以期為臨床合理使用抗菌藥物提供參考。

資料與方法

一、一般資料

陸軍(第三)軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院2014年8月至2016年8月于心血管外科接受心臟手術(shù)的患者，采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者分為試驗(yàn)組(降鈣素原監(jiān)測組)和對照組(常規(guī)方法監(jiān)測組)。共納入患者132例，但研究過程中脫落了12例，最終納入計(jì)算患者為120例，其中試驗(yàn)組61例，對照組59例。①試驗(yàn)組患者中，男性24例，女性37例；年齡38～51歲，中位年齡45 歲 ；②對照組患者中，男性23例，女性36例；年齡42～52歲，中位年齡47歲。兩組患者年齡，性別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。兩組患者手術(shù)類型包括心臟換瓣術(shù)類、心臟修補(bǔ)術(shù)類、心臟冠脈搭橋術(shù)類和其他類型，手術(shù)類型分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，兩組基線一致，具有可比性。本項(xiàng)目經(jīng)陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①心血管外科擬行心臟手術(shù)的病例；②術(shù)前無感染；③年齡18～60歲，性別不限；④簽署知情同意書，同意參加本項(xiàng)研究。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①術(shù)前胸片、降鈣素原、血常規(guī)或體溫異常；②對本研究所用藥物過敏或有禁忌癥；③入組時(shí)或入組前3月內(nèi)正在使用其它研究藥物；④肝功異常或有下列肝病病史： AST或ALT高于正常值上限的2倍，肝硬化、肝性腦病史，食管靜脈曲張史或門脈分流史；⑤有腎功能損害或下列腎病病史：血清肌酐高于正常值上限的1.5倍；透析史，或腎病綜合征病史；⑥患者拒絕簽署知情同意，不同意參加本項(xiàng)研究。

3. 提前退出標(biāo)準(zhǔn)： 為保證受試者的安全性，研究過程中，若出現(xiàn)下列任一情況患者必須退出研究：①患者失訪；②妊娠；③撤回知情同意書；④因任何原因研究者認(rèn)為退出試驗(yàn)符合患者的最大利益，患者也應(yīng)該退出試驗(yàn)。

三、研究方法

1. 試驗(yàn)組干預(yù)措施： 心臟手術(shù)之后監(jiān)測降鈣素原水平，如降低至0.25 ng/ml以下，患者一般情況可，建議停用抗菌藥物。具體方法：術(shù)前完善降鈣素原、血常規(guī)及胸片作為基線。預(yù)防使用抗菌藥物為頭孢呋辛(生產(chǎn)企業(yè)：GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20130085)或頭孢唑林(生產(chǎn)企業(yè)：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19993050)，術(shù)前0.5～2 h給予頭孢呋辛/頭孢唑林給藥一劑，成人參考劑量頭孢呋辛 1.5 g q 12 h或頭孢唑林1 g q 8 h)，如手術(shù)時(shí)間超過3 h或失血量大于1 500 ml則追加一劑頭孢呋辛/頭孢唑林(帶入手術(shù)室，由麻醉科經(jīng)靜脈通道給藥)。術(shù)后第1、3、7天檢查降鈣素原、血常規(guī)，術(shù)后第1、7天檢查胸片。

2. 對照組措施： 醫(yī)生根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)而不依據(jù)患者降鈣素原變化決定抗菌藥物使用療程。具體方法：術(shù)前完善降鈣素原、血常規(guī)及胸片作為基線。預(yù)防使用抗菌藥物為頭孢呋辛(生產(chǎn)企業(yè)：GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A，批準(zhǔn)文號：進(jìn)口藥品注冊證號H20130085)或頭孢唑林(生產(chǎn)企業(yè)：山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19993050)，術(shù)前0.5～2 h給予頭孢呋辛/頭孢唑林給藥一劑，成人參考劑量1.5 g，q 12 h頭孢唑林1 g，q 8 h)，如手術(shù)時(shí)間超過3 h則或失血量大于1 500 ml則追加一劑(帶入手術(shù)室，由麻醉科經(jīng)靜脈通道給藥)。術(shù)后第1、3、7天檢查血常規(guī)，術(shù)后第1、7天檢查胸片。

四、觀察指標(biāo)

1. 肺部感染發(fā)生率： 參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會感染學(xué)組發(fā)布的中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷與治療指南(2018年版)診斷標(biāo)準(zhǔn)，胸部X線或CT顯示新出現(xiàn)或進(jìn)展性的浸潤影、實(shí)變影、或磨玻璃影，加上下列3種臨床癥狀中的2種或以上，可建立臨床診斷：①發(fā)熱，體溫大于38 ℃；②膿性氣道分泌物；③外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于10×109/L或小于4×109/L。

2. 抗菌藥物使用時(shí)間及抗菌藥物費(fèi)用： 抗菌藥物參照衛(wèi)健委頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》中的定義：治療細(xì)菌、支原體、衣原體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的藥物，不包括治療結(jié)核病、寄生蟲病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑。

3. 住院天數(shù)及住院總費(fèi)用。

4. 術(shù)后第1、3、7天白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、降鈣素原變化情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用例數(shù)(%)表示，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)組間比較采用卡方檢驗(yàn)及Fisher確切概率法；資料計(jì)量數(shù)據(jù)正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本比較秩和檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、試驗(yàn)組與對照組患者術(shù)后炎性指標(biāo)變化趨勢

試驗(yàn)組與對照組患者圍手術(shù)期均預(yù)防性使用頭孢呋辛或頭孢唑林，術(shù)后第1天、第3天、第7天白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、降鈣素原水平都出現(xiàn)下降趨勢，其中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原前3 d下降顯著；兩組降鈣素原術(shù)后第3天恢復(fù)至接近正常水平，第7天完全恢復(fù)至正常水平，中性粒細(xì)胞百分比第7天恢復(fù)正常；而白細(xì)胞計(jì)數(shù)于術(shù)后第7天時(shí)仍高于正常值，見圖1。兩組患者各時(shí)間點(diǎn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、降鈣素原水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 120例患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分率、降鈣素原變化情況比較

圖1 120例患者術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)炎性指標(biāo)變化趨勢圖；注：D*表示術(shù)后第幾天，如D1表示術(shù)后第一天；A：為白細(xì)胞計(jì)數(shù)；B：為中性粒細(xì)胞百分率；C：為PCT

二、試驗(yàn)組與對照組各結(jié)局指標(biāo)比較

試驗(yàn)組與對照組患者圍手術(shù)期預(yù)防性使用頭孢呋辛或頭孢唑林，兩組患者分別有2例患者出現(xiàn)肺部感染，P>0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組與對照組相比不增加肺部感染風(fēng)險(xiǎn)；抗菌藥物使用中位天數(shù)試驗(yàn)組較對照組平均縮短3 d，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；抗菌藥物中位費(fèi)用試驗(yàn)組較對照組平均節(jié)約0.29千元，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；患者住院中位天數(shù)對照組為19 d，試驗(yàn)組為18 d，平均縮短1 d住院時(shí)間，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；患者住院中位費(fèi)用試驗(yàn)組較對照組平均節(jié)約住院費(fèi)用為1.61萬元，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 試驗(yàn)組和對照組各結(jié)局指標(biāo)比較

討 論

心臟手術(shù)由于其創(chuàng)傷大、體外循環(huán)的建立、手術(shù)時(shí)間長、缺血再灌注損傷等影響，術(shù)后患者普遍存在發(fā)熱、白細(xì)胞升高、炎性指標(biāo)升高等全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)的表現(xiàn)。往往難以和感染相鑒別，心臟手術(shù)圍手術(shù)期怎樣合理使用抗菌藥物是一個(gè)難題，需要尋找一個(gè)指標(biāo)能夠指導(dǎo)抗菌藥物的合理使用。

降鈣素原是降鈣素(calcitonin, CT)的前肽物質(zhì)，對診斷細(xì)菌感染性疾病具有較高特異性和敏感性[7-9]。在兩項(xiàng)試驗(yàn)中，推薦臨床醫(yī)師在患者降鈣素原水平低于0.1μg/L時(shí)不使用抗菌藥物；而建議在降鈣素原水平大于0.25 μg/L時(shí)使用抗菌藥物。根據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)做出決策其正確率為83%[10-11]。根據(jù)降鈣素原檢測結(jié)果協(xié)助臨床醫(yī)師決策能優(yōu)化抗菌藥物使用[12-14]。

徐德剛等[15]研究顯示，對于骨科內(nèi)植物手術(shù)，利用降鈣素原監(jiān)測可以使抗菌藥物療程由(2.22±1.58)d縮短至(1.20±0.60)d。降鈣素原在指導(dǎo)腸癌手術(shù)后預(yù)防性的抗菌藥物使用也有其臨床價(jià)值。軟正上等[16]觀察與分析了60例腸癌術(shù)后的患者在降鈣素原指導(dǎo)下預(yù)防性使用抗菌藥物與依據(jù)傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)預(yù)防性使用抗菌藥物的結(jié)果。結(jié)果降鈣素原指導(dǎo)下的抗菌藥物應(yīng)用，要優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)抗菌藥物應(yīng)用。國外研究證明降鈣素原對診斷心臟手術(shù)后感染有較大意義，是評估心臟手術(shù)術(shù)后感染的最好生物指標(biāo)[17-20]。根據(jù)降鈣素原變化趨勢可以評價(jià)抗感染治療效果，降鈣素原持續(xù)升高或者不降往往說明抗感染無效[21-25]。同樣降鈣素原監(jiān)測對縮短下呼吸道感染和膿毒癥患者抗菌藥物療程也具有較高的價(jià)值[26-29]

由于心臟手術(shù)是大型手術(shù)，患者病情一般較重，醫(yī)生往往會擔(dān)心感染風(fēng)險(xiǎn)，一般需等血常規(guī)恢復(fù)正常后才會停用抗菌藥物。而血常規(guī)受影響因素較多，如體外循環(huán)、手術(shù)創(chuàng)傷、缺血再灌注損傷等導(dǎo)致大量炎性因子釋放，會使血常規(guī)升高，這會干擾臨床醫(yī)生對感染的判斷，導(dǎo)致抗菌藥物的過度使用。試驗(yàn)組患者通過監(jiān)測降鈣素原，如降鈣素原降至0.25 ng/ml以下，即使血象升高，只要生命體征平穩(wěn)，也停用抗菌藥物觀察。

本臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，試驗(yàn)組與對照組在年齡、性別、手術(shù)類型基線一致。試驗(yàn)組與對照組相比，根據(jù)降鈣素原水平指導(dǎo)心臟手術(shù)圍手術(shù)期抗菌藥物的預(yù)防使用，可縮短抗菌藥物療程、減少患者住院天數(shù)并節(jié)約了抗菌藥物費(fèi)用和住院費(fèi)且不增加肺部感染發(fā)生率。本項(xiàng)目表明，對于心臟外科這類大型Ⅰ類切口手術(shù)，降鈣素原是一個(gè)較為可靠的檢測指標(biāo)。臨床醫(yī)師通過監(jiān)測降鈣素原水平，能縮短抗菌藥物使用療程，為患者節(jié)約住院費(fèi)用及住院時(shí)間。

本文資料有其局限性，首先，降鈣素原雖然敏感度和特異度均高于傳統(tǒng)指標(biāo)，但并不能替代詳細(xì)的病史詢問、查體、實(shí)驗(yàn)室檢查等。對感染的判斷是一個(gè)綜合分析的過程。其次，本資料臨床樣本量較小，觀察時(shí)間僅限于住院期間且非多中心，非雙盲，可能會造成偏倚。其有效性和安全性尚需大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。