IL-6與糖尿病并發抑郁癥相關性研究①

楊 威，王丹丹，賈琳琳

(佳木斯大學基礎醫學院，黑龍江 佳木斯 154007)

糖尿病并發抑郁癥(DD) 是繼發于糖尿病(DM)的高危害性疾病，自殺風險約為普通人的8倍, 我國DM合并DD的臨床發病率為30%～46.5%[1]。有研究表明細胞因子IL-6能使下丘腦分泌的腎上腺激素釋放激素(CRH) 活性增高，導致下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)過度激活產生抑郁癥狀，激活的HPA軸通過升高血清皮質醇水平促進脂肪降解、糖原異生、減少葡萄糖攝取、消弱胰島素的作用、造成或加重組織胰島素抵抗，使糖代謝紊亂難以控制[2,3]。由此可見，IL-6既參與糖尿病的發生發展，也與抑郁行為的產生密切相關。本課題通過探討DD大鼠抑郁行為與血清IL-6水平相關性及可能機制，以期為臨床DD的治療提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 動物分組及模型制備

清潔級Wistar大鼠48只(佳木斯大學實驗動物中心提供)進行適應性喂養3d后隨機分為4組：正常對照組(Ctr)、抑郁癥模型組(CMS)、糖尿病模型組(DM)、糖尿病合并抑郁癥組(DM+CMS)。通過高脂高糖飲食40d后，按照30mg/kg一次性尾靜脈注射鏈脲佐菌素(STZ)，7d后尾靜脈取血測空腹血糖，以空腹血糖≥7.8mmol/L判定為糖尿病模型。繼續給予糖尿病模型動物28d慢性應激刺激建立糖尿病并發抑郁癥動物模型：4℃冰水浴5min，45℃熱刺激5min，傾籠45℃24h，噪聲8h，晝夜顛倒24h，夾尾1min，每天采用一種刺激，同種刺激不連續出現[2,3]。

1.2 主要藥物、試劑和儀器STZ

北京索萊寶公司(批號1122F031)；ELISA試劑盒購自武漢博士德生物有限公司；Open-field敞箱：美國產；血糖儀等。

1.3 行為學檢測

曠場試驗在安靜、避光的環境進行，將大鼠放置于行為測試箱內，利用同步錄像裝置觀察和記錄其5min內總移動距離、移動速度[4]。

1.4 血糖和血清胰島素檢測

血糖儀檢測實驗期間大鼠靜脈全血血糖值；實驗結束后內眥靜脈取血離心，應用葡糖糖氧化酶法測大鼠空腹血糖值；放射免疫法檢測大鼠空腹血清胰島素值。

1.5 ELISA檢測

各組大鼠血清IL-6水平檢測嚴格按照ELISA 試劑盒說明書進行。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 曠場試驗結果和血清IL-6水平的關系

結果表明，與正常對照組相比，其余三組大鼠5min內總移動距離、移動速度均低于正常，差異有統計學意義；DM+CMS組和CMS組5min內總移動距離、移動速度雖低于DM組，但差異無統計學意義。正常對照組大鼠血清IL-6 水平明顯低于其余三組，差異具有統計學意義；血清IL-6水平隨著大鼠5min內總移動距離和移動速度減少而增加，與對照組相比差異明顯，表明血清IL-6水平與抑郁程度有相關性，見表1。

表1 各組大鼠5min內總移動距離、移動速度和血清 IL-6 水平

2.2 血糖和血清胰島素檢測

DM組和DM+CMS組大鼠血糖水平明顯高于正常對照組和CMS組，而血清胰島素水平明顯降低，差異有統計學意義。見表2。

表2 各組大鼠血糖、血清胰島素水平檢測

3 討論

糖尿病與抑郁癥可互為因果，糖尿病可大幾率誘發抑郁癥，而抑郁癥的發生可導致患者治療配合程度下降、血糖控制不佳從而降低糖尿病的治療效果。糖尿病合并抑郁癥發病機制不明，近年研究發現細胞因子作為體內重要的調節因子參與了糖尿病及抑郁癥的發病進程[5,6]。細胞因子是由淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞分泌的調節免疫應答的信號分子，免疫激活產生的細胞因子可影響機體許多功能，包括神經遞質代謝、神經內分泌、神經可塑性以及與行為改變有關的信息處理加工過程等。同時炎癥或免疫因素也是胰島素抵抗和胰島β細胞功能衰竭最終導致糖尿病的重要原因，大量的免疫炎癥介質造成或加重組織胰島素抵抗和糖代謝紊亂[7,8]，因此臨床上有望通過檢測相關的炎性因子或其相應受體的表達水平了解DD的發生及發展進程。

IL-6作為一種多組織表達的多功能因子，不僅參與體內的炎癥反應，如促進和活化T細胞、刺激B細胞分化和免疫球蛋白分泌等，還可調節體重、造血功能和新陳代謝[9,10]。如前所述IL-6等細胞因子水平增加可導致HPA軸功能紊亂，此外IL-6 還可通過促進血管緊張素原的合成誘導多種炎癥因子的釋放，進一步刺激中性粒細胞釋放IL-6，形成正反饋循環[11,12]。還有研究證實 IL-6介導的炎癥反應是糖尿病足發生、發展的獨立危險因素[13,14]。本實驗結果表明，DD大鼠血清IL-6 水平高于正常對照組，差異具有統計學意義，并與抑郁癥指標5min內總移動距離、移動速度密切相關，糖尿病組和抑郁癥組大鼠血清IL-6水平也明顯高于正常對照組。因此我們推測IL-6參與了DD的發生進程，在糖尿病患者中監測IL-6 水平有助于判斷病情進展和指導治療，對減少DD的發病率具有重要意義。