應用ROC曲線評估D-二聚體在急性下肢DVT置管溶栓治療中的診斷價值*

王 強，盧 冉，聶中林，高 涌，余朝文，尤家運

蚌埠醫學院第一附屬醫院血管外科，安徽蚌埠 233000

急性下肢深靜脈血栓形成(DVT)與肺栓塞(PE)統稱靜脈血栓栓塞癥(VTE)，其發病率逐年上升[1]。對于中央型及混合型急性下肢DVT首選置管溶栓(CDT)治療[2]。判斷CDT后血管再通需多次行下肢深靜脈造影，增加了患者射線危害。目前，關于凝血指標在CDT聯合抗凝治療與血管再通的關系鮮見報道。本研究擬根據D-二聚體等凝血指標的受試者工作特征(ROC)曲線探討其在CDT聯合抗凝治療中與血管是否通暢之間的關系。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月至2019年6月于本院經彩色多普勒超聲或下肢深靜脈造影確診的急性下肢DVT患者84例為研究對象。其中男41例，女43例；年齡30～74歲，平均(55.6±9.8)歲；中央型59例，混合型25例；病變位為左下肢的有74例，右下肢9例，雙下肢1例。發病至入院時間1～10 d，平均(4.58±3.12)d。納入標準：(1)發病時間≤14 d；(2)中央型或混合型急性下肢DVT；(3)年齡≤75歲，無溶栓禁忌證；(4)凝血功能正常，出血風險低。排除標準：(1)嚴重心腦血管疾病；(2)嚴重肝腎功能不全；(3)入院前2～4周有活動性出血；(4)血液系統疾病；(5)惡性腫瘤；(6)入院前使用過抗凝及溶栓藥物；(7)妊娠期；(8)不配合治療或資料不全。

1.2儀器 SYSMEX CA7000全自動凝血分析儀、西門子Artis Zee Floor落地式血管造影系統、索諾聲便攜式血管超聲儀(7L4C線陣探頭，探頭頻率7.5 MHz)。

1.3治療方法

1.3.1超聲引導下行CDT 患者均行超聲引導下CDT前置入下腔靜脈濾器(IVCF)[3]。囑患者仰臥位，消毒健側腹股溝區，局部麻醉下以Seldinger′s技術穿刺健側股靜脈，置入9F鞘管，經鞘管置入豬尾巴導管行靜脈介入血管造影；而后經鞘管置入1.5 m“J”頭軟滑導絲至下腔靜脈，于腎靜脈開口下方置入IVCF；再次造影，若造影顯示血流通暢，對穿刺點加壓包扎。IVCF置入術后，于超聲引導下將溶栓導管經患肢腘靜脈插入血栓中，200 000 U尿激酶加入50 mL 0.9%生理鹽水予患者每8 h 1次，持續微量泵入，同時采用抗凝方案，每12 h皮下注射低分子肝素鈣，按體質量100 U/kg[2]，尿激酶劑量可根據患者凝血情況及不良反應等調整。停止CDT指征[4-5]：(1)復查造影提示血栓消失；(2)出現嚴重出血；(3)纖維蛋白原(FIB)<1.0 g/L。

1.3.2合并髂靜脈壓迫綜合征(IVCS)的輔助治療 IVCS是左下肢DVT的重要病因之一[6]。針對本研究中32例(38.10%)IVCS患者，若髂靜脈狹窄≥50%[2]，CDT后行髂靜脈病變段經皮腔內血管成形術(PTA)，或根據病變段血管長度選擇不同長度的自膨脹支架(支架型號BARD-LUMINEXX)。IVCS患者中21例接受PTA+支架置入術，9例接受PTA，2例拒絕腔內治療。

所有患者絕對臥床，患肢抬高15°～30°,嚴禁行患側小腿按摩及熱敷。治療開始后每天測量凝血功能指標。CDT結束后，繼續此前抗凝方案，同時聯合口服華法林標準抗凝治療，每天5 mg，國際標準化比值(INR)維持在2.0～3.0[7]，且持續1 d后方可出院，院外繼續口服華法林3個月，每天1次，每次2.5 mg。視凝血功能復查情況調整劑量。

1.4相關指標觀察 于治療前、治療后每天檢測凝血功能指標、尿激酶用量，治療時間，觀察出血等并發癥發生情況，復查下肢深靜脈造影觀察血栓的消融水平。

2 結 果

2.1患者治療和并發癥情況 患者治療時間為3～9 d，平均(6.90±1.53)d；尿激酶用量為1 800 000～4 800 000 U，平均3 977 400±786 400 U。住院期間均未出現死亡，治療過程中出現腹膜后血腫、右膝關節血腫、腹痛腹瀉、左側腎周感染性病變各1例，穿刺點出血2例，并發癥發生率為7.14%。其中4例血腫、出血患者復查凝血功能結果顯示，D-二聚體分別為83.00、4.60、144.12、25.73 mg/L。

2.2治療期間D-二聚體及FIB水平變化 CDT聯合抗凝治療后，D-二聚體水平早期呈逐漸升高的趨勢，在第2天達到峰值，隨后開始呈現下降趨勢；而FIB水平始終呈下降趨勢。見圖1。

圖1 治療期間D-二聚體及FIB水平變化趨勢

2.3各凝血功能指標對急性下肢DVT CDT術后血管是否在通的預測價值 D-二聚體的ROC曲線下面積(AUC)為0.91，截斷值為39.50 mg/L時，其診斷靈敏度為96.6%，特異度為87.8%，假陽性率為12.2%，假陰性率為3.4%，95%CI為0.86～0.97。FIB、INR、凝血酶原活動度、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)的AUC分別為0.74、0.59、0.47、0.52、0.50、0.43。在CDT聯合抗凝治療后診斷血管是否再通的預測中，僅D-二聚體及FIB水平有診斷效能，且D-二聚體的診斷效能高于FIB。見圖2、表1。

表1 各凝血功能指標對急性下肢DVT CDT術后預測價值

注：A為D-二聚體的ROC曲線圖；B為其余凝血功能指標的ROC曲線圖。圖2 各凝血指標的ROC曲線圖

2.4特殊情況的處理 34例患者在治療不同時間段出現D-二聚體>80 mg/L，予以急查復測，記錄較高值，復查結果與之前相同的則與檢驗科再次確認，記錄為80 mg/L。其中1例在第3天出現腹膜后血腫，復查造影提示血管未通，停止溶栓；其余患者未見明顯并發癥，予以額外1次200 000 U尿激酶，其中23例患者D-二聚體呈逐漸下降趨勢，但仍有10例患者D-二聚體為極高值，予以復查下肢深靜脈造影，提示血栓后再通表現。

3 討 論

抗凝是DVT的基礎治療，CASTELLUCCI等[8]認為，抗凝劑的使用可以減少DVT的復發。同時有研究顯示，抗凝不能有效清除血栓，在抗凝基礎上聯合CDT治療可有效溶解血栓，減少深靜脈血栓后綜合征發生率[9]。BASHIR等[10]的研究指出，CDT過程中出血并發癥的發生率較高，因此該療法僅適用于出血風險較低的患者。在我國，尿激酶在CDT中被廣泛使用[9]，CDT使尿激酶與血栓直接接觸并激活內源性纖溶系統[11]，使纖溶酶原活化并裂解為纖溶酶，進而使纖維蛋白塊降解生成D-二聚體，D-二聚體水平的升高反映體內高凝或纖溶亢進狀態，而隨著血栓的溶解，在溶栓后期D-二聚體水平出現下降。PRELL等[12]認為D-二聚體可作為溶栓效果的指標。

本研究有34例患者在治療不同時間段出現D-二聚體>80 mg/L的情況。其中1例在第3天出現腹膜后血腫，復查造影提示血管未通，停止溶栓治療。其余患者予以額外1次200 000 U尿激酶后，復查凝血功能指標發現23例患者D-二聚體水平呈逐漸下降趨勢，考慮這23例患者之前為高凝狀態，尿激酶用藥不足。仍有10例患者D-二聚體水平為極高值，予以復查下肢深靜脈造影提示血栓后再通表現，考慮這10例患者纖溶亢進所致D-二聚體水平升高，為避免過度溶栓，故停止溶栓改為抗凝治療。

本研究得出，D-二聚體的AUC為0.91，具有較高準確性，截斷值為39.50 mg/L時，其診斷靈敏度為96.6%，特異度為87.8%。筆者分析：(1)D-二聚體水平若低于39.50 mg/L時，調整導管位置繼續觀察，若仍低于39.50 mg/L，可判定血管已為通暢狀態，可考慮停止溶栓；(2)若高于此值可初步考慮血管不通，機體可能仍呈高凝狀態，可予以增加或維持原尿激酶劑量密切觀察；(3)若增加尿激酶劑量后，患者D-二聚體仍持續處于較高水平，可考慮纖溶亢進，初步診斷血管已再通，可停止溶栓，但仍需繼續抗凝；增加尿激酶劑量后，若患者D-二聚體呈逐漸下降趨勢，應考慮患者此前為高凝狀態，尿激酶用量不足，故應繼續溶栓治療，期間密切監測患者的凝血功能變化。(4)結合本研究D-二聚體的趨勢變化圖分析，有患者在入院時D-二聚體水平呈低值，在溶栓治療開始后D-二聚體水平逐漸升高后再次降低，但其最高值始終未達到截斷值39.50 mg/L，這可能與個人體質差異有關，所以直接通過此值判斷患者的血管通暢與否不甚準確，故應在D-二聚體達峰值之后(即治療第3天)通過此值判斷血管是否再通。其他凝血功能指標的AUC較低，無較大臨床意義。

LOBO等[13]的研究指出，D-二聚體與大出血的相關性是獨立的，并不受溶栓影響，本研究中4例出血患者D-二聚體水平相差較大，與此相符。

綜上所述，D-二聚體在急性CDT聯合抗凝治療中可作為判斷血管是否通暢及治療方案調整的可靠依據。