生長抑素聯合奧曲肽治療肝硬化并發上消化道出血患者療效及其對凝血功能指標的影響再觀察*

楊 熹，宋冬梅，華 敏

肝硬化并發上消化道出血是肝硬化晚期常見的并發癥之一，具有起病急、病情發展快、出血量大、病情危重等特點，容易造成患者出血性休克，誘發肝性昏迷，其病死率高達28%～67%，對患者身心健康和生命安全造成嚴重威脅[1, 2]。奧曲肽是治療上消化道出血常用的藥物，療效較好，但是起效較慢，同時容易引起患者心悸和頭暈等不良反應[3]。生長抑素是一種人工合成的環狀十四氨基酸肽。臨床研究[4]發現，生長抑素可通過降低門靜脈壓力、減少門靜脈血流量，控制上消化道活動性出血，從而達到止血的目的，為進一步進行內鏡或外科手術根治上消化道出血治療爭取寶貴的時間。本研究應用奧曲肽和生長抑素聯合治療肝硬化并發上消化道出血患者，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017年7月～2019年5月我院消化內科收治的肝硬化并發上消化道出血患者70例，男39例，女31例；年齡40～67歲，平均年齡為(51.6±8.3)歲。診斷符合《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血防治指南》[5]的相關標準，其中乙型肝炎肝硬化21例，丙型肝炎肝硬化10例，酒精性肝硬化23例，原發性膽汁性肝硬化16例；肝功能Child-Pugh B級48例，C級22例。納入標準：①無肝膽手術史；②有嘔血或黑便等癥狀；③發病在72 h內、初次發生上消化道出血者；④無精神障礙、語言障礙、聽力障礙。排除標準：①有用藥禁忌證；②并發自身免疫性肝?。虎鄄l凝血功能障礙、心、腎、肺功能嚴重障礙；④并發惡性腫瘤；⑤妊娠或哺乳期婦女。采用隨機數字表法將患者分為對照組35例和觀察組35例，兩組性別、年齡、肝硬化病因、肝功能分級等一般資料比較，均無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予兩組禁食、補充血容量、輸血、吸氧等常規治療。對照組在常規治療的基礎上，給予奧曲肽注射液(Novartis Pharma Schweiz AG ，國藥準字：H20031207)0.1 mg溶于0.9%生理鹽水中，靜脈滴注，1次/12 h；觀察組在對照組治療的基礎上，給予生長抑素(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字：H20066708)3 mg溶于0.9%生理鹽水中，靜脈滴注1次/12 h。兩組均治療3 ～7 d，隨訪1 w。

1.3 檢測指標 使用CS-5100型全自動凝血分析儀(西門子公司)檢測血清凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、部分凝血酶活時間(activated partial thromboplastin time，APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)水平(賽奧生物科技有限公司)。

2 結果

2.1 兩組肝功能指標和血氨水平變化的比較 在治療2 w末，觀察組患者血清ALB水平顯著高于，而血清TBIL和血氨水平顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組肝功能指標和血氨水平比較

2.2 兩組凝血功能指標比較 在治療2 w末，觀察組凝血功能指標如PT、TT和APTT顯著短于對照組，而血FIB水平顯著高于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組凝血功能指標比較

2.3 兩組臨床療效比較 在治療2 w末，觀察組止血時間和住院日顯著短于對照組，輸血量和72 h再出血率顯著低于對照組(P<0.05，表3)；對照組死亡1例，死因為失血過多導致的失血性休克。

表3 兩組療效比較

3 討論

肝硬化的發生是由于正常肝小葉組織被再生結締組織取代，形成假小葉，長期反復而導致肝組織變硬，肝功能嚴重受損，而上消化道出血是肝硬化最常見的嚴重并發癥之一，可誘發肝性腦病、電解質紊亂、肝源性腹水等多種并發癥，而且往往會加重患者肝功能的損害[6]。上消化道出血的主要原因是由于門脈高壓致食管胃底靜脈曲張破裂，導致靜脈破裂出血，具有起病急、病情兇險的特點，病情嚴重者可因搶救無效引起患者死亡。肝硬化并發上消化道出血患者出血量大，除嘔鮮血外，還伴有血便和嚴重的腸胃不適等癥狀。對于肝硬化并發上消化道出血的治療主要是以止血為主，成功且及時的止血是患者搶救成功的關鍵，對維持機體電解質平衡、保護肝硬化患者肝功能具有重要的作用。

生長抑素的止血作用效果主要表現在：①通過抑制胰島相關激素、生長激素和胃蛋白酶的分泌，有效收縮血管[7]；②通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統改善機體水鈉潴留狀態，從而降低門靜脈壓力和門靜脈血流量，抑制血管破裂，達到止血的目的[8]；③可直接作用于血管平滑肌，抑制血管活性肽等擴血管物質的分泌，通過減少肝動脈血流量和肝內血管阻力而止血[9]。本研究在治療后，觀察組72 h再出血率顯著低于對照組。與奧曲肽治療相比，雖然生長抑素半衰期短，但其起效迅速[10]。本研究發現，在治療后，觀察組止血時間顯著短于對照組，治療效果優于對照組。生長抑素能夠對肝硬化并發上消化道出血患者進行快速止血，因此患者血液流失更少，輸血量也就更少。此外，快速止血能迅速而有效地緩解患者臨床癥狀，縮短患者的住院時間。

研究[11]顯示，凝血功能異常是上消化道出血患者止血困難的主要原因之一。本研究治療后，觀察組PT、TT和APTT顯著短于對照組，血漿FIB水平顯著高于對照組，表明生長抑素對肝硬化并發上消化道出血患者凝血功能改善更為明顯。生長抑素能通過促進血小板的聚集，提高食管下括約肌的張力，減少胃內容物的反流，保護食管黏膜，提高凝血速度[12]?，F代醫學研究[13]表明，上消化道出血的止血效果和胃內pH水平密切相關，酸性環境能抑制血漿凝血功能及血小板聚集而對止血產生不良的影響。生長抑素可在一定程度上抑制胃液、消化酶和胃酸分泌，使胃部維持較高的pH狀態，避免血小板活性受到抑制，糾正凝血功能障礙[14]。

由于肝硬化患者門靜脈壓力改變使肝臟血流量改變，對肝功能產生不利的影響[15-17]，同時上消化道出血會引起機體電解質紊亂，導致并發自發性細菌性腹膜炎等疾病，產生炎癥反應，進一步對肝臟造成損傷[18]。此外，上消化道出血可導致機體血小板減少，誘發疑血功能障礙，加重肝損傷程度[19]。以上因素均會引起肝功能障礙，加重出血。既往研究[20-22]表明，生長抑素能通過降低門靜脈壓力、改善門靜脈血流量等途徑起到止血作用，緩解肝臟血流量變化引起的肝功能損傷，同時降低血小板的丟失，改善機體凝血功能，從而加快止血。此外，生長抑素能通過刺激肝臟巨噬細胞-網狀內皮系統降低內毒素的產生，同時通過止血等作用抑制炎癥細胞因子的釋放，避免肝臟進一步受到損傷[23]。因此，治療后觀察組止血更快，需要的輸血更少。

綜上所述，與單獨使用奧曲肽相比，聯合生長抑素治療肝硬化并發上消化道出血患者能顯著減少輸血量，縮短止血時間和住院日，改善患者凝血功能，其療效更好。肝硬化并發上消化道出血的原因較多，可能與病因和肝功能狀態有關。臨床上，往往見到一些肝功能尚好的患者發生了消化道出血，而也有一些肝功能很差的患者不發生消化道出血。因此，由于患者的選擇偏倚，可能對臨床觀察一種或多種藥物的療效帶來困難。本組患者人群包括了不同病因的肝硬化患者，可能也會對藥物的療效觀察帶來影響。本組不同Child-Pugh分級的肝硬化混在一起，可能也會影響對療效的觀察。