非酒精性脂肪性肝病合并代謝并發癥患者規范治療與管理*

葉俊釗，鐘碧慧

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，現有更名為代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)[1]，是我國乃至世界最主要的慢性肝臟疾病，累及超過全球26%以上的總人口[2,3]。大數據顯示MAFLD患病率仍處于持續上升階段，并且年輕化、大眾化趨勢日益顯著[3]。MAFLD不僅導致肝臟炎癥、肝硬化和肝癌[2]，還與糖脂代謝紊亂互為因果，引發一系列代謝合并癥，包括高血糖、高尿酸、高血壓和高血脂等[4]，而這些合并癥是驅動2型糖尿病、痛風和動脈粥樣硬化性心腦血管疾病發生的高危因素，為患者和社會帶來了巨大的負擔[2]。糾正MAFLD合并的代謝異常對于疾病控制和降低遠期嚴重并發癥極其關鍵，但由于其涉及的代謝合并癥多且往往相互重疊，如何針對性選用兼顧不同合并癥情況下的最佳治療，往往需要臨床醫師綜合參照多個專科指南才能應對和實施管理。近年，各個專科均有大量新研究進展和新藥成果的發表，針對代謝異常的治療理念和臨床指南不斷被革新，如何運用最新的研究成果系統而規范地糾正代謝紊亂，是臨床管理MAFLD實踐的重點和難點。本文就MAFLD常見的代謝合并癥規范治療和管理方案進行了梳理和介紹。

1 MAFLD合并高血脂的處理

血脂異常是MAFLD患者的常見合并癥，也是導致MAFLD最主要死亡原因冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦血管意外的重要致病因素[2]。MAFLD患者高脂血癥表現為總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein chesterol，LDL-C)升高和高密度脂蛋白膽固醇下降[3,4]。對于高膽固醇血癥的處理思路在于進行心血管風險分層、明確降脂目標值和確定調脂治療方案三個步驟依次進行[5-7]。首先，通過心血管風險分層區分出極高危和高危人群[5,7]。極高危人群的定義為本身罹患動脈硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)患者。我們將高危人群簡單地概括為：年齡(男性≥ 45歲或女性≥ 55歲)、有早發心腦血管疾病家族史、吸煙、肥胖、高血壓、高膽固醇血癥(LDL-C或者總膽固醇升高或者高密度脂蛋白下降)、糖尿病因素超過3項者；第二步，明確降脂目標值要根據極高危、高危、中低危依次設定LDL-C<1.8 mmol/L、2.6 mol/L和3.4 mmol/L。對于LDL-C較高，難以達到上述目標，則要求其降低50%以上。在極高危患者，LDL-C即使達到上述目標，仍要求其降低30%左右。調脂治療方案[5-7]的制定也是根據不同的風險采取以下措施分層干預，其中低危：生活方式治療，中危：最大程度的生活方式治療。當改變生活方式3～6個月以上， LDL-C仍>4.14 mmol/L時，首選他汀類藥物治療。對于中高危：最大程度的生活方式干預治療，同時使用他汀類藥物。對于極高危的患者，建議轉診至心內科，并進行脂肪肝相關檢查。生活方式干預包括飲食調整和行為干預，其中膳食中總脂肪攝入降至總熱量攝入的20%～25%，飽和脂肪酸攝入減少至總攝入能量的7%～10%以下，反式脂肪酸攝入量應降至1%以下，膽固醇攝入應低于200 mg.d-1。對于高于飽和脂肪酸和反式脂肪酸推薦量的部分，應以富含ω-3不飽和脂肪酸的形式攝入，同時保持較高的水果、蔬菜、纖維素的攝入量。行為干預包括戒煙。每周進行5～7天，每天30～60分鐘中等強度體力活動。藥物方案推薦起始應用中等強度的他汀類，如阿托伐他汀10～20 mg和瑞舒伐他汀5～10 mg。對于中等強度的他汀治療者，膽固醇水平不達標或不耐受者，可考慮與依折麥布聯合治療或他汀類聯合PCSK9抑制劑治療。當療效仍不佳時，可以三者聯合，而并不建議提高他汀的劑量。總體上，他汀在NAFLD患者的應用十分安全，沒有證據顯示MAFLD患者使用后易發生嚴重的藥物性肝損傷，即使MAFLD合并輕度的血清轉氨酶升高但小于3倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)也并非他汀治療的禁忌證，除非合并肝功能不全或失代償期肝硬化。此外，他汀類藥物在治療過程中ALT≥3 ULN或出現膽紅素升高或凝血酶原時間延長時，應及時停藥，改用其他類型的降脂藥物，如依折麥布等，密切觀察并給予護肝藥物治療。在治療期間，出現肌肉不適或無力或排褐色尿時，應及時檢測肌酸激酶。血清肌酸激酶≥5 ULN或疑似橫紋肌溶解癥時，應立即停止他汀類藥物治療。對于甘油三酯(triglyceride，TG)輕度升高的患者，首選生活方式干預，具體方案同高膽固醇血癥[5-7]。若生活方式干預后，TG仍>2.3 mol/L，需使用藥物治療，降脂目標為TG<1.5 mmol/L。對于中重度TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥患者，或血清TG>5.6 mmol/L時，推薦用貝特類藥物降脂治療，以降低急性胰腺炎發生的風險。對于TG和總膽固醇均升高的患者，當血脂接近正常水平后，仍需用他汀類和貝特類兩種藥維持治療，可早晚分開服用，但需盡量不要再應用第三類藥物，如抗真菌藥等。生活方式改變和調脂藥物治療必須長期堅持，在調脂治療開始后，對于首次服用調脂藥物者，應在用藥 6 周內復查血脂、轉氨酶和肌酸激酶，以后每 3～6 個月繼續復查。若血脂仍未達標，則調整用藥，并在每次調藥后 6 周內復查血脂、轉氨酶和肌酸激酶。檢測頻率改為每 3 個月一次。若血脂長期達標者，臨床醫師在充分評估患者對高血壓、高血糖、高尿酸、吸煙、肥胖等危險因素的控制情況下可考慮停藥，但是依然需要維持生活方式干預和每 6～12個月復查[7]。

2 MAFLD合并高血壓的處理

對于合并高血壓病的患者，應采取生活干預和藥物治療并重的策略[8-10]。對于收縮壓在140～159 mmHg和(或)舒張壓在90～99 mmHg的1級高血壓，開始生活干預。若3個月后血壓不能達標，即在生活干預基礎上開始藥物治療。對于2級以上高血壓[收縮壓為160 mmHg和(或)舒張壓為100 mmHg以上]，則應盡早使用降壓藥物治療。一般高血壓病患者，血壓控制目標應在140/90 mmHg以下，而65歲及以上老年人的收縮壓應控制在150 mmHg以下，但在伴有腎臟疾病、糖尿病、腦卒中后或病情穩定的冠心病和高血壓患者，須將血壓降至140/90 mmHg以下。生活方式干預包括健康教育、合理選用低鈉高鉀食物、規律運動、戒煙限鹽、控制體質量、限制飲酒、心理平衡等。可選擇的一線用藥主要包括血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonist, ARB)、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑(calcium channel blocker, CCB)和噻嗪類利尿劑5類。具體降壓藥物可依患者的基礎性疾病和靶器官損害狀況，選擇ACEI、ARB、鈣離子拮抗劑或噻嗪類利尿劑。其中2級以上高血壓、高于目標血壓20/10 mmHg 的高危患者，或單藥治療未達標的高血壓患者，推薦以ACEI或ARB為基礎的降壓藥物，可以聯合使用CCB、小劑量噻嗪類利尿劑(吲噠帕胺副反應更少)，不建議應用ACEI聯合ARB，其中β受體阻滯劑可能有增加糖脂代謝紊亂的不良反應，需要根據臨床具體情況權衡使用。對于合并脂肪性肝硬化的高血壓病患者，則建議應用非選擇性β受體阻滯劑兼顧降低動脈血壓和門脈壓力。在劑量選擇上，一般采用常規劑量，老年人初始時通常從較小的有效治療劑量逐漸增加至足劑量。藥物劑型上推薦優先使用長效降壓藥物，以達到24 小時平穩控制血壓，更有效預防靶器官損害。鑒于目前去腎神經術治療難治性高血壓的療效和安全性方面的證據仍不充足，不適宜臨床廣泛使用。開始單藥治療1個月后，若血壓仍未達標，可適當增加劑量或開始聯用其他降壓藥，繼續監測血壓1個月。對還達不到目標血壓者，建議轉診至心血管科繼續治療。高血壓患者出現左室肥厚等靶器官損害、有發生ASCVD風險(左室肥厚、心肌梗塞、腦梗塞、動脈粥樣斑塊等)、嚴重的心律失常或心功能不全者，應轉診至心內科。

3 MAFLD合并高血糖的處理

胰島素抵抗是MAFLD和2型糖尿病發生的共同病理生理學機制。因此，對于合并血糖升高的MAFLD患者，首先應該完善空腹血糖、空腹血胰島素、糖化血紅蛋白和穩態模型胰島素抵抗指數(homeostasis model of insulin resistance, HOMA-IR)檢測，后者= 空腹血糖× 空腹血胰島素/22.5[4]。評價患者是否存在胰島素抵抗。若發現空腹血糖≥5.6 mmol/L，或糖化血紅蛋白≥6.5%的無糖尿病史者，應行口服75 g葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)。若達到糖尿病診斷標準，應轉診至內分泌科。血糖控制目標為空腹血糖應低于5.6mmol/L，餐后血糖應低于7.8 mmol/L，糖化血紅蛋白應小于7%[11-13]。對于合并空腹血糖受損和(或)糖耐量異常或胰島素抵抗指數大于3的脂肪性肝病患者，以生活方式干預為主，主要從控制飲食、運動和減輕體質量三個方面來減少發生糖尿病的風險。嚴格生活方式干預6個月無效后，建議使用降糖藥物，首選二甲雙胍防治糖尿病。在藥物控制3個月后，血糖控制仍未達標者，建議內分泌科會診或轉診。對于脂肪肝達到糖尿病診斷的患者[11-13]，降糖藥首選促進外周組織增加葡萄糖利用的藥物(二甲雙胍等)、α-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖等)、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制劑任意一種單藥起始治療。若6個月單藥控制血糖不達標，可聯合使用幾種藥物，仍然療效不佳者，可增加聯合腎小管鈉糖轉運蛋白-2抑制劑(sodium-dependent glucose transporters 2 inhibitor， SGLT-2I)、胰高糖素樣肽-1受體(glucagon like peptide-1 receptor , GLP-1R)激動劑、促胰島素分泌劑(磺脲類)或胰島素增敏劑(吡格列酮等)中的一種以三聯治療，也可以在單藥療效不佳時直接采取短期胰島素強化治療，獲得緩解再序貫生活方式干預。對于口服藥物無效的患者，需要轉診至內分泌科進行長期胰島素治療。對于合并肥胖的患者，若要兼顧減重作用，二甲雙胍平均劑量可調整至2000～2550 mg.d-1或阿卡波糖劑量選用300 mg.d-1，在充分考慮藥效和經濟條件的情況下，建議聯合 GLP-1R或 SGLT-2I治療。對于腎功能不全、肝功能不全、合并嚴重感染、需使用碘化造影劑和過量飲酒時，應謹慎使用或暫停二甲雙胍治療。有心力衰竭、血清丙氨酸氨基轉移酶>2.5 ULN或出現黃疸，以及嚴重骨質疏松和骨折病史的患者，禁用匹格列酮。磺脲類用于心臟疾病患者易引起心律失常。對于合并心臟疾病的脂肪肝患者應避免使用。苯乙雙胍易造成乳酸酸中毒，臨床不宜作為首選。暫不推薦單用胰島素增敏劑用于未出現血糖異常的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的肝損傷和肝纖維化的治療。盡管有研究報道DPP-4抑制劑和SGLT-2I可能減輕MAFLD肝臟脂肪變和糖脂代謝異常，但是尚待國內大樣本臨床研究支持該藥是否是MAFLD合并血糖異常的首選。值得注意的是，MAFLD合并血糖異常也常見于多囊卵巢綜合征(PCOS)患者，血糖控制方案需要考慮這類患者未來的妊娠狀況。此外,需注意降壓藥物對血糖控制的影響，例如大劑量長時間應用噻嗪類利尿藥可能導致血糖升高，β-受體阻滯劑可以掩蓋心率增快等低血糖反應。

4 MAFLD合并高尿酸的處理

對于MAFLD合并痛風和高尿酸血癥(男性尿酸>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)者，均需啟動干預計劃。血尿酸控制目標是<360 μmol/L，而對于痛風發作的患者，控制目標更為嚴格(應<300 μmol/L)[14]。生活方式干預應該貫穿整個疾病的管理過程，包括教育患者做到應以低嘌呤飲食為主，限制高果糖、玉米、糖漿攝入，戒煙限酒，每日飲水量能保證尿量在1500 ml/d以上，最好>2 000 ml/d。同時，提倡堅持運動(具體運動方案如前述)。藥物干預的指征是血尿酸大于540 μmol/L或者大于480 μmol/L，且合并有痛風、尿酸性腎石癥、肥胖和上述MAFLD代謝合并癥。推薦的降尿酸藥物，如增加尿酸排泄的藥物苯溴馬隆，在治療期間需大量飲水以增加尿量(治療初期飲水量不得少于1500～2000 ml)，需要注意該藥禁止用于嚴重腎功能損害 (腎小球濾過率小于20 ml/min)、患有嚴重腎結石的患者、孕婦、有可能懷孕婦女和哺乳期婦女。抑制尿酸合成的藥物別嘌呤醇有誘發剝脫性皮炎等超敏反應的風險，應該慎重選用。

對于合并其他代謝紊亂的高尿酸血癥患者，還需要充分考慮不同藥物間的相互作用。其中高血壓患者的降壓藥物應首選氯沙坦和(或)鈣通道阻滯劑，不推薦噻嗪類和袢利尿劑等排鉀利尿劑單獨用于降壓治療，因后者可能增加痛風發作。非諾貝特和阿托伐他汀鈣具有一定的促進腎臟尿酸排泄效應，因此推薦合并高血脂時首選這兩種藥物。降尿酸藥在尿酸達標后仍應持續使用，定期監測，直至改變不良生活方式和控制體質量取得明顯效果時再考慮停藥。

目前，在代謝異常合并癥控制策略上已取得巨大進步，基于國內外最新指南結合MAFLD研究進展，改善生活方式和藥物輔助控制危險因素是優化MAFLD管理的核心。要實現這一目標需要臨床醫師和患者提高對疾病危害性的認知，牢牢樹立這些合并癥的控制需長期乃至終生堅持的理念。同時，根據臨床上的具體情況合理選擇藥物的種類和調整治療方案，最終達到對MAFLD代謝合并癥的規范化診治。