9例以肝功能異常起病的惡性淋巴瘤患者臨床特征分析

劉松濤，李 娟，于紅衛，侯 維，胡中杰

肝功能異常是指肝臟受到某些致病因素的損害，引起肝臟的功能代謝及形態結構發生了異常[1]。引起肝功能異常的病因復雜，最常見的原因是病毒性肝炎、藥物性肝損傷和酒精性肝病[2]，而不明原因病例中最常見的是脂肪性肝病、藥物性肝損傷。由于腫瘤引起肝損傷較少見，而因惡性淋巴瘤所致的肝損傷則更加罕見[3]。由于惡性淋巴瘤起病隱匿，臨床表現多變，如果同時合并肝功能異常，容易延誤診斷且增加治療的難度。我們回顧性分析了我院收治的9例以肝功能異常起病的惡性淋巴瘤患者的病例資料，總結其臨床特點，以減少誤診，提高臨床診治水平。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年1月～2019年8月首都醫科大學附屬北京佑安醫院收治的因肝功能異常住院且最終確診為惡性淋巴瘤患者。

1.2 研究方法 回顧性分析其臨床資料，包括年齡、性別、基礎疾病、臨床表現、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查、病理學檢查結果和治療轉歸。

1.3 診斷標準 肝功能異常符合中華醫學會發布的《肝臟炎癥及其防治專家共識》診斷標準[2]，惡性淋巴瘤符合2016年世界衛生組織修訂的《髓系腫瘤和急性白血病分類》診斷標準[4]。

2 結果

2.1 一般資料 在本組9例患者中，男性5例，女性4例；年齡為16～78歲，平均年齡為(48.47±16.02)歲。其中合并HBV感染4例(包括乙型肝炎肝硬化1例)，原發性膽汁性肝硬化1例，無慢性肝病基礎4例(表1)。

表1 9例淋巴瘤患者一般資料和入院時病情

2.2 實驗室檢查 9例患者血常規檢查示WBC升高1例，下降1例，貧血6例，血小板下降6例；血清ALT升高6例，AST升高8例，TBIL升高9例，ALB下降8例，GGT升高6例，ALP升高6例，TBA升高7例。凝血功能示PT延長6例。2例在入院時符合亞急性肝衰竭診斷標準。在6例檢測LDH患者中，3例升高(表2)。

表2 9例淋巴瘤患者入院時部分輔助檢查結果

2.3 影像學檢查 在9例患者中有4例行肝臟MRI檢查，5例行腹部CT檢查。除了2例有肝硬化基礎的患者外，其余7例患者均提示肝脾增大，7例患者合并腹水，3例患者提示腹腔內增大的淋巴結(表1)。1號患者存在椎體和骨盆多發低密度灶，進一步行PET-CT檢查發現胸骨、肋骨、椎體、骨盆多發性骨質破壞，FDG代謝彌漫性增高(圖1)。

圖1 淋巴瘤患者PTE-CT檢查表現 胸骨和多處椎體18F脫氧葡萄糖攝取彌漫性不均勻增高

2.4 病理學檢查 在9例患者中行骨髓穿刺檢查5例，其中1例同時行肝臟穿刺檢查(圖2、圖3)。僅行肝臟穿刺檢查1例。接受淋巴結病理學檢查2例，行胃黏膜病理學檢查1例。8例患者獲得確診并分型，有1例患者考慮為B細胞來源，但是未明確分型。9例患者均提示為B細胞來源淋巴瘤。

圖2 肝組織病理學表現 肝小葉結構紊亂，肝細胞腫脹，肝竇內可見異型細胞，匯管區擴大，存在密集的混合性炎細胞浸潤，單個核為主，具異型性(HE，20×)

圖3 肝組織病理學表現 匯管區存在彌漫的陽性B淋巴細胞，肝竇內存在散在的陽性B淋巴細胞(CD2染色，200×)

2.5 治療及轉歸 2例患者入院時已進展至肝衰竭，其中1例經給予甲潑尼龍治療(80 mg d1，60 mg d2～4)治療后肝功能明顯改善，轉至外院繼續規范化化療，另1例肝功能惡化加重，家屬放棄治療后死亡；1例患者入院后進展至肝衰竭，雖轉至外院給予環磷酰胺、阿霉素、長春新堿和強的松化療，但是病情迅速惡化死亡；1例霍奇金淋巴瘤患者接受阿霉素、博萊霉素、長春新堿和氮烯咪胺方案治療8次，治療效果不理想，調整為順鉑、長春地辛、依托泊苷和地塞米松治療2次，因肝功能持續惡化于10個月后死亡；3例失訪；3例目前正在規律化療過程中。

3 討論

惡性淋巴瘤是起源于淋巴組織和造血系統的惡性腫瘤，具有高度的異質性，臨床表現復雜多樣，全身組織器官均可受累，肝臟也不例外，可表現為肝內結節[5]。在本文9例患者中，5例有慢性肝病基礎，2例患者以亞急性肝衰竭起病，這是該組患者就診于我院非常重要的原因。但是，在臨床診治過程中，發熱、肝脾腫大、淋巴結增大等臨床癥狀和體征往往難以用常見肝臟疾病解釋，尤其是合并HBV感染的患者。9例患者肝臟影像學檢查均未提示肝內占位性病變，進一步增加了診治的難度。

目前，惡性淋巴瘤發病機制尚未完全闡明，HBV感染可能是因素之一。有文獻報道HBV感染14年后患非霍奇金淋巴瘤的比例約為19.4/10萬，而未感染者比例約為12.3/10萬[6]，HBV感染可增加淋巴瘤發生率[7，8]。我國的數據資料也顯示非霍奇金淋巴瘤患者的HBV感染率明顯高于普通人群[9-12]。本文中4例患者合并HBV感染，可能與HBV X基因蛋白與淋巴細胞上的NF-κB結合，最終導致淋巴細胞惡性克隆性增殖有關[13]。有人對275例彌漫大B細胞淋巴瘤患者進行研究，發現其中56例患者合并HBV感染，通過對基因測序發現部分基因突變可能與胞苷脫氨酶有關[14]。轉錄發現HBV相關基因表達特征是由BCL6、FOXO1和ZFP36L1調控基因的豐富所引起，進一步對免疫球蛋白重鏈基因測序發現HBV相關的淋巴病變中存在一種抗原獨立機制，而不是一種慢性的抗原刺激模型，為下一步繼續深入研究指出了方向。原發性膽汁性肝硬化合并淋巴瘤也有病例報道[15，16]，但兩者是否有相關性還無定論。

本文3例患者表現為亞急性肝衰竭，臨床更是罕見[17，18]，不但診斷難度增加，病情進展迅速，治療效果也差。臨床上，不明原因肝脾增大時，除了感染性因素，需考慮到惡性淋巴瘤的可能，并盡早進行相關檢查以協助診斷。霍奇金淋巴瘤可引起膽管消失綜合征，臨床上以膽汁淤積表現為主的患者難以明確病因時也需考慮本病。此外，腹部影像學檢查對診斷非常關鍵，能夠發現體格檢查無法察覺的體征。當高度懷疑惡性腫瘤時，PET-CT是非常重要的檢查手段，而且對于評價病情和分期也非常重要。

如果肝功能異常的患者經常規檢查和治療無法確診和病情無改善時，需考慮盡早行肝臟穿刺檢查。但本文僅有2例經肝臟病理學檢查確診，主要原因是由于患者病情輕重不一，行肝臟穿刺檢查存在潛在的出血風險。如果考慮血液系統疾病，及時行骨髓穿刺檢查就顯得尤為關鍵。本文9例患者中就有5例行骨髓穿刺檢查確診，還有2例患者行淋巴結活檢證實，病理檢查對確診和治療方案的制定至關重要。如果技術條件允許，經頸內靜脈行肝臟穿刺病理檢查是一種選擇。本文行肝臟病理學檢查提示淋巴瘤浸潤肝臟，也為判斷預后提供了依據。1例患者經胃粘膜病理學檢查確診為彌漫大B細胞淋巴瘤卻為無意收獲，患者住院期間常規行胃鏡檢查時發現胃小彎處有一約6×6 mm大小廣基息肉樣隆起，表面潰瘍且覆白苔，經病理活檢確診。雖然該病例為孤例，但是肝硬化患者需定期評價上消化道病變情況，在一定程度上也可避免漏診和誤診的發生。

化療前即出現肝功能損傷的惡性淋巴瘤患者預后可能較差，合并HBV感染也是影響預后的因素之一[14]。AST升高很明顯時提示淋巴瘤分期較晚。此外，惡性淋巴瘤患者血清LDH升高也與病情程度相關，但本組病例因例數較少，且檢測不及時，未發現LDH水平的高低與預后的關系。由于化療藥物存在潛在的致肝損傷風險，增加了治療的復雜性，而且治療前已進展至肝衰竭的患者預后更差，肝移植可能是一種治療方案，但是需充分評估。