非小細胞肺癌患者表皮生長因子受體基因突變危險因素分析*

熊林楷 黃小華 楊根輝 肖輝 徐炎良 陳穎蘭

（1 江西省腫瘤醫院 南昌330029；2 江西省遂川縣人民醫院 遂川343900；3 江西省黎川縣人民醫院 黎川344600；4 江西省德安縣人民醫院 德安330400）

根據病理類型，肺癌可以分為小細胞肺癌（SCLC）和非小細胞肺癌（NSCLC）兩類，其中NSCLC 約占所有肺癌患者的80%。隨著分子生物學技術的發展，靶向治療NSCLC 已成為當前醫學研究的熱點，并取得了長足的進展。表皮生長因子受體（EGFR）是ErbB 家族成員之一，是目前臨床研究最多的NSCLC 治療靶點，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（TKI）亦成為了NSCLC 最常用的靶向治療藥物[1～2]。本研究旨在探討NSCLC 患者EGFR 基因突變的危險因素。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年3 月江西省腫瘤醫院收治的111 例NSCLC 患者作為研究對象。上述研究對象包括男54 例，女57 例，年齡28～86 歲，平均（60.8±10.3）歲。根據EGFR 突變結果將其分為突變組（76 例）與非突變組（35 例）。

1.2 入組標準 （1）納入標準：經病理檢查確診為NSCLC；既往無肺癌治療史；TNM 分期可評估。（2）排除標準：臨床資料收集不全；合并其他惡性腫瘤。

1.3 研究方法 收集研究對象15 項臨床資料指標，采用單因素分析法、多因素Logistic 回歸分析法進行分析。

1.4 觀察指標 15 項臨床資料指標包括性別、年齡、T 分期、N 分期、M 分期、病理組織學分類、并發腦轉移、并發骨轉移、并發其他臟器轉移、體力狀況ECOG PS 評分，血清癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19 片段抗原21-1（Cyfra 21-1）、糖鏈抗原15-3（CA15-3）、鱗狀細胞癌抗原（SCCA），吸煙史。（1）臨床分期、T 分期、N 分期、M 分期參考國際癌癥控制聯盟（The Union for International Cancer Control,UICC）在2017 年頒布的肺癌TNM 分期標準（第8版）判定。（2）ECOG PS 評分標準：活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異為0 分；能自由走動、從事輕體力活動，包括一般家務或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動為1 分；能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動為2 分；生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅為3 分；臥床不起，生活不能自理為4 分；死亡為5 分[3]。（3）血清腫瘤標志物檢測：采集研究對象靜脈血4～5 ml，以轉速3 000 rpm離心分離血清，取血清進行檢測，檢測方法均為化學發光法。（4）吸煙史判斷標準如下：計算研究對象的吸煙指數，吸煙指數=每天吸煙支數×吸煙年數，吸煙指數≥100 為有吸煙史，＜100 為無吸煙史[4]。

1.5 統計學分析 采用SPSS23.0 統計軟件進行數據分析，正態分布計量資料采用（±s）表示，偏態分布計量資料采用中位數（第1 四分位數～第3 四分位數）表示，兩組之間正態分布計量資料比較采用成組設計t檢驗、偏態分布計量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗、計數資料比較采用χ2檢驗，單因素分析篩選出有統計意義的指標再行多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響NSCLC 患者EGFR 突變的單因素分析兩組患者的性別、年齡、病理組織學分類、M 分期、吸煙史相比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；T 分期，N 分期，并發腦轉移，并發骨轉移，并發其他臟器轉 移，ECOG PS 評分，血清CEA、CyFra 21-1、CA15-3、SCCA 相比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 影響NSCLC 患者EGFR 突變的單因素分析（±s）

表1 影響NSCLC 患者EGFR 突變的單因素分析（±s）

指標 突變組（n=76） 非突變組（n=35） χ2/t/Z P性別（例，男/女）年齡（歲）病理組 學分類（例，腺癌/其他）T 分期（例，T1/T2/T3/T4）N 分期（例，N0/N1/N2/N3）M 分期（例，M0/M1）并發腦轉移（例，是/否）并發骨轉移（例，是/否）并發其他臟器轉移（例，是/否）ECOG PS 評分（分）CEA[M（P25～P75），ng/ml]CyFra 21-1[M（P25～P75），ng/ml]CA15-3[M（P25～P75），U/ml]SCCA[M（P25～P75），U/ml]吸煙史（例，有/無）32/44 59.5±9.6 73/3 19/33/14/10 6/9/34/27 2/74 9/67 18/58 30/46 1.01±0.11 22.66（4.26～73.38）11.54（5.32～18.13）36.54（15.39～76.37）1.2（0.6～1.9）27/49 22/13 63.7±11.3 28/7 9/19/2/5 2/3/20/10 7/28 3/32 8/27 11/24 1.03±0.17 33.78（22.78～41.78）4.18（2.72～39.728）47.10（19.32～78.21）0.9（0.6～1.7）22/13 4.131 0 2.007 4 5.702 1 3.315 5 1.501 1 7.511 4 0.034 9 0.009 1 0.665 9 0.743 5 0.451 0 1.853 0 0.600 0 0.308 0 7.259 8 0.043 8 0.047 2 0.018 6 0.364 1 0.687 3 0.006 5 0.872 1 0.927 2 0.438 0 0.458 8 0.652 0 0.064 0 0.549 0 0.758 0 0.007 5

2.2 影響NSCLC 患者EGFR 突變的多因素Logistic 回歸分析 多因素Logistic 回歸分析顯示，女性、腺癌、M1分期、無吸煙史是NSCLC 患者EGFR 突變的獨立危險因素（P＜0.05），年齡是NSCLC 患者EGFR 突變的非獨立相關因素（P＞0.05）。見表2。

表2 影響NSCLC 患者EGFR 突變的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

流行病學調查研究顯示，我國2013 年肺癌發病數、死亡數分別為73.3 萬例和59.1 萬例，粗發病率、粗死亡率分別為53.86/10 萬、43.41/10 萬，其發病率、死亡率均居惡性腫瘤第1 位[5]。國家癌癥中心登記數據顯示，通過分析1988～2005 年10 個腫瘤登記處的連續數據發現，肺癌發病率呈現逐年上升趨勢，年平均增長1.63%[6]。全國死因監測系統登記數據顯示，2004～2010 年間肺癌的死亡率由31.49/10萬上升至36.10/10 萬，年度變化百分比為8.04%[7]。肺癌已成為腫瘤導致死亡的“第一殺手”，成為當前腫瘤學研究的重點、熱點。

隨著分子生物學技術的發展，分子靶向治療已在多種惡性腫瘤治療方面取得了長足的進展。EGFR 屬于Ⅰ型生長因子家族，是ErbB 家族成員之一，其由胞外配體結合區、跨膜區、胞內區構成。當EGFR 與配體結合后即可形成同源或異源二聚體，引起構象變化，可激活胞內酪氨酸激酶、分子內磷酸化，通過多個細胞內信號通路調節腫瘤發生與轉移的多個環節[8]。基于EGFR 的上述特點，以其為靶標的分子靶向治療受到國內外腫瘤界的普遍關注，TKI 如吉非替尼、厄洛替尼等已被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于晚期NSCLC 治療。

目前，國內外已有關于NSCLC 患者EGFR 基因突變危險因素的研究，其中女性、腺癌、無吸煙史3 個因素已得到公認，但是其他因素與EGFR 基因突變的關系卻存在爭議。肖蕓等[9]報道，低分化、血清CEA＞5 ng/ml 與NSCLC 患者EGFR 基因突變密切相關。劉俊等[10]報道，ECOG PS 評分≤1 分的NSCLC 患者更易發生EGFR 基因突變。田樹雄等[11]報道，TTF-1 蛋白表達陽性的NSCLC 患者EGFR基因突變率高。而本研究發現，NSCLC 患者EGFR基因突變與血清CEA 水平、ECOG PS 評分之間的關系不大，但M 分期卻是其獨立危險因素。分析其原因，可能是我科收治的肺癌患者以晚期為主，此時患者多已發生淋巴結轉移從而得出陽性結論，因此建議對淋巴結轉移的晚期NSCLC 患者也應加強EGFR 突變檢測，并根據檢測結果指導臨床治療。